合成格列喹酮是药物化学领域的一项关键研究，通过优化合成路线和反应条件，可以有效地合成出这一重要药物，为糖尿病等慢性病治疗提供了重要的药物资源。
背景：格列喹酮作为第二代口服磺酰脲类降糖药，已在国内上市多年。目前国内已有十四家制药企业生产不同剂型的产品，主要以片剂、胶囊为主。其原料药有三家国内企业生产，另有一家原料药进口企业勃林格殷格翰制药公司，该公司也为格列喹酮原研企业。格列喹酮在海外上市情况主要由安斯泰来（希腊）公司生产，德国上市的格列喹酮片，该剂型同时作为国内格列喹酮的参比制剂。该产品目前市场需求旺盛，潜力巨大。
合成：
1. 方法一
4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与环己异氰酸酯经一步缩合反应制得格列喹酮。如图所示：
实验步骤具体为：在带有搅拌器和温度计的四口瓶中加入DMF，然后将4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺加入中，搅拌，然后加入甲醇钠，搅拌至溶解，降温至3 ℃左右，滴加环己异氰酸酯，滴加完毕，0 ℃左右再继续反应至结束，反应液加入适量冰水，调pH值为9，静置，过滤，水洗，母液调pH值为3，静置，过滤，水洗，干燥得目标产物，粗产品用甲醇-氨溶液溶解，过滤，母液用甲醇-盐酸溶液调pH值为3，静止析晶，过滤，水洗，干燥得白色粉末，熔点为179～182 ℃。
较佳的工艺条件，即反应时间为4.5 h，4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与环己异氰酸酯的摩尔比为1：1.8，4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔比为1：1.3。经上述一步反应即可合成产物格列喹酮，工艺简单，产品综合成本低，总收率达85%以上。
2. 方法二
（1）向500mL的反应瓶中依次加入异喹啉物(30g，74.6mmol)，溶剂2，5-二甲基四氢呋喃(300mL)以及无水碳酸钾(21g，151.9mmol)。开启搅拌及加热，保温40℃搅拌30分钟，而后缓慢的加入环己基异氰酸酯(11.2g，89.5mmol)，控制在30分钟左右滴加完毕，滴加完毕后升高温度，90℃加热回流反应4小时。减压回收溶剂2，5-二甲基四氢呋喃，得到白色固体。向反应瓶中加入200mL水，缓慢滴加盐酸调节PH＝3，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤得到格列喹酮粗品，产率98％。
（2）将得到的格列喹酮粗品放入5L的三口瓶中，向瓶中加入3L甲醇，加热至40℃，向体系中加入氨/甲醇，调节pH为3，使格列喹酮粗品完全溶解，而后继续加入3g中性氧化铝及3g硅胶(200-300目)，利用氧化铝配合硅胶完全的吸附体系中的杂质。40℃下保温搅拌2小时，过滤，滤液用3M的盐酸调节PH＝3，降低温度，0-5℃下搅拌析晶4小时。过滤，滤饼分别用水，无水乙醇洗涤。40℃下真空干燥12小时，得到白色颗粒状固体，即格列喹酮。纯度为99.75％，产率80％。
参考：
[1]许海涛. 一种制备格列喹酮中间体的方法 [J]. 天津化工, 2020, 34 (02): 6-7.
[2]王晓林,于璐,薛健飞. 格列喹酮合成工艺研究 [J]. 吉林化工学院学报, 2012, 29 (01): 38-41. DOI:10.16039/j.cnki.cn22-1249.2012.01.019.
[3]天津市亨必达化学合成物有限公司. 一种制备格列喹酮的方法. 2017-01-11.
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