盐酸萘替芬作为一种重要的抗真菌药物，关于其的合成路线报道有很多，本文将介绍两种盐酸萘替芬的合成方法，供研究人员参考。
背景：盐酸萘替芬对鲨烯环氧化酶有强力的亲和性和抑制作用，所以常用于治疗皮肤及其附件(毛发、指甲、趾甲)等由发癣菌属、小孢子菌属及表皮癣菌属所致皮肤真菌感染，浅表含珠病、甲癣、花斑糖疹。它具有抗菌谱广，毒性较低等特点，并于1984年由瑞士Sandoz公司在马来西亚和新加坡首次上市。
制备：
1. 1 专利CN 108164423 B提供一种盐酸萘替芬的制备方法，以相对廉价的肉桂醇为原料，依次经氯代试剂氯代，甲胺化，1?氯甲基萘取代，最后酸化成盐，结晶精制，得到成品。本发明的制备方法中前三步反应中的各中间体均无需纯化便进行反应，工艺过程持续无间歇，简化了操作，提高了产品的收率和生产效率，同时确保了产品的纯度，适合产业化，同时具有反应条件简单、成本低、环境友好的优点。
1.2 步骤1：将肉桂醇与二氯甲烷混合进行溶解，控制溶液的温度为20～40℃，接着加入氯代试剂并保温2～6h，而后加入水进行淬灭反应，接着分离出有机相，并用饱和食盐水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相并浓缩，得到肉桂基氯；
步骤2：将步骤1的肉桂基氯与作为反应溶剂的有机溶剂混合后滴加到甲胺溶液中，并于20～50℃条件下保温1～5h，然后浓缩得浓缩物，再向浓缩物中加入二氯甲烷混合，过滤，将滤液浓缩，得反式?N?肉桂基甲胺粗品；步骤2中的作为反应溶剂的有机溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种；
步骤3：向步骤2的反式?N?肉桂基甲胺粗品中依次加入甲苯和缚酸剂混合加热至60?90℃，加入1?氯甲基萘，在60?90℃条件下保温反应3?6h，然后加水进行淬灭反应，接着分离出有机相，用水对有机相进行洗涤，静置，再分离出有机相，再向有机相加入盐酸至体系的pH值为1～4，然后于10～30℃条件下搅拌3～4h后过滤，得滤饼，并用甲苯对滤饼进行淋洗，得盐酸萘替芬粗品；
步骤4：将步骤3的盐酸萘替芬粗品与结晶溶剂混合加热至盐酸萘替芬粗品完全溶解，然后冷却析晶，过滤得滤饼，对滤饼进行干燥，得目标产物；步骤4中的结晶溶剂为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的任意一种与水的混合液，所述结晶溶剂的用量为肉桂醇重量的3～8倍；
1.3 步骤1中的氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷和N?氯代丁二酰亚胺中的任意一种或几种，所述氯代试剂的用量为肉桂醇的1.0～1.5当量；步骤2中的甲胺溶液为甲胺乙醇溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺水溶液和甲胺四氢呋喃溶液中的任意一种，甲胺溶液中的甲胺用量为肉桂醇的2.0～8.0当量；步骤3的缚酸剂为三乙胺、N，N?二异丙基乙胺、10?50％氢氧化钠溶液、10?50％氢氧化钾溶液中的任意一种，缚酸剂中碱的用量为肉桂醇的1.0?4.0当量；步骤3的1?氯甲基萘的用量为肉桂醇的0.5～2.0当量；步骤3中还包括在加入缚酸剂后加入催化剂，所述催化剂为季铵盐类相转移催化剂或链状聚乙二醇中的一种，所述催化剂的用量为肉桂醇的0.01～0.5当量。
2. 专利CN 107857705 A的发明涉及医药技术领域，目的在于提供盐酸蔡替芬的4种晶型及其制备方法，
2.1 盐酸禁替芬晶型I的制备方法,包括将盐酸禁替芬加入第一溶剂中,加热溶解,接着冷却至析晶,然后抽滤与干燥,得到I型晶体;其中,盐酸蔡替芬与所述第一溶剂的料液比为1:3~10,料液比的单位为g/mL;所述第一溶剂为异丙醇、丙酮、乙酸乙酷、甲醇和氯甲烷中的任意一种或几种。
2.2 盐酸蔡替芬晶型II的制备方法,包括将盐酸茶替芬加入乙睛中,加热溶解接着冷却至析晶,然后抽滤与干燥,得到II型晶体;其中,盐酸禁替芬与所述乙睛的料液比为1:10~20,料液比的单位为g/mL。
2.3 本发明盐酸蔡替芬晶型III的制备方法,包括将盐酸茶替芬加入第二溶剂中,加热溶解,接着冷却至析晶,然后抽滤与干燥,得到III型晶体:其中,盐酸茶替芬与所述第二溶剂的料液比为1:5~12,料液比的单位为g/mL;所述第二溶剂为甲苯和醇类的混合溶液。
2.4 本发明盐酸蔡替芬晶型IV的制备方法,包括将盐酸蔡替芬加入第三溶剂中,加热溶解,接着冷却至析晶,然后抽滤与干燥,得到IV型晶体;其中,盐酸茶替芬与所述第三溶剂的料液比为1:5~12,料液比的单位为g/mL;所述第三溶剂为醇类与水的混合溶液。
参考文献：
[1] 福建金山准点制药有限公司. 一种盐酸萘替芬的制备方法:CN201711450570.0[P]. 2021-07-13.
[2] 福建金山准点制药有限公司. 盐酸萘替芬晶型及其制备方法:CN201711448920.X[P]. 2018-03-30.
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