本文旨在探讨两种可行的合成方法，用来制备2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑，以供参考。
背景：潘多拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后上市的第3个质子泵抑制剂，由德国Byk Gulden公司开发研制，最初于1994年在南非上市，与刚刚上市的埃索美拉唑(Esomeprazole)有相同的抑酸效果，与克拉霉素、甲硝唑合用可根除幽门螺旋杆菌，显示出良好的发展前途。2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑是合成潘多拉唑(Pantoprazole)的重要中间体。
合成：
1. 方法一：
2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺在Raney Ni催化下被水合肼还原，还原产物不经分离直接用于制备2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑。具体步骤如下：
向4g(0.02mol) 2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺的50mL 95%乙醇溶液中加入2.52g(0.04mol)质量分数为80%的溶液水合肼、0.2g Raney-Ni，60℃保温2h，补加0.2gRaney-Ni，然后回流4h。滤去催化剂，向滤液中加入乙氧基磺原酸钾4.2g(0.026mol)，在80℃下加热回流4h。静置冷却，将反应液倒入200mL水中，出现大量黄色沉淀，加稀盐酸调节至pH3，转变为白色固体。过滤，水洗至中性。滤饼溶于适量氢氧化钠溶液中，活性炭脱色，滤除活性炭后的碱液，再重复上述操作，得白色粉末2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑4.07g。产率:94%。m.p.251～253℃。
3. 方法二：
（1）N-(4-二氟甲氧基) 苯基乙酰胺 (2)
对乙酰氨基酚 (20 g，0.15 mol) 溶于乙醇 (250 ml)，搅拌溶解，加入固体NaOH (10 g，0.25 mol)，搅拌均匀，通入氟里昂-22，50℃下搅拌4 h，过滤，滤液回收乙醇。将剩余物倒入0.8 mol/L NaOH (500 ml) 溶液中，边倒边搅拌，析出大量固体。过滤，水洗至中性，干燥，得白色粉末2 (18.4 g，61%)，mp114～116℃。
（2）N-(2-硝基-4-二氟甲氧基) 苯基乙酰胺 (3)
2 (12 g，0.06 mol) 溶于二氯甲烷 (200 ml)，室温下滴加发烟硝酸 (10 ml)，搅拌2 h。依次以适量水、5%Na2CO3溶液、水洗，无水Na2SO4干燥。蒸馏回收溶剂，析出橙色固体。以水重结晶，得黄色晶体3 (11 g，75%)，mp70～72℃。
（3）2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺 (4)
3 (10 g，0.04 mol) 溶于甲醇 (80 ml)，室温搅拌下滴加6mol/L NaOH溶液适量，继续搅拌1.5 h。反应液倒入冰水 (300 ml) 中，析出黄色固体，以乙醇-水重结晶，得橘黄色固体4 (7.2 g，86%)，mp68～70℃。
（4）2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑 (1)
4 (4 g，0.02 mol) 溶于无水乙醇 (120 ml)，加入Raney Ni (8 g) 作催化剂，室温常压下通入氢气进行氢化反应。停止吸氢后滤去催化剂，向滤液中加入乙氧基磺原酸钾 (7.5 g，0.05 mmol)，在80℃下加热回流5 h，静置冷却，倒入冰水 (400 ml) 中，出现黄色浑浊物，加稀盐酸调至pH3，析出大量白色固体。过滤，水洗至中性，干燥，以异丙醇重结晶，得白色粉末1 (2.9 g，68%)，mp251～253℃。
参考文献：
[1]戴桂元,刘德龙,刘蕴等. 潘多拉唑中间体2-巯基-5-二氟甲氧基-1-氢-苯并咪唑的合成工艺改进 [J]. 化学试剂, 2004, (02): 101-102. DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2004.02.015.
[2]刘德龙,王苏惠,刘蕴等. 以水合肼作还原剂制备2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑 [J]. 徐州师范大学学报(自然科学版), 2003, (03): 36-38.
[3]戴桂元,胡涛,王香善等. 2-巯基-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2001, (08): 35-36.
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