本文将介绍如何合成与应用左氧氟环合酯，通过深入探讨该化合物的合成方法以及其在药物合成的应用，旨在为相关研究人员提供参考思路。
背景：左氧氟环合酯，英文名称：ethyl (S)-(-)-9,10-Difluoro-3-Methyl-7-Oxo-2,3-Dihydro-7H-Pyrido[1,2,3-de]-[1,4]Benzoxazine-6-Carboxylate，CAS：106939-34-8，分子式：C15H13F2NO4，外观与性状：灰白色淡黄色固体。是左氧氟沙星的合成中间体。氧氟沙星和左氧氟沙星两种产品均由日本第一制药公司开发，氧氟沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药，具有抗菌谱广，抗菌活性强、生物利用度高的特点，临床上广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、胆道感染、外科感染以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的治疗。左氧氟沙星是新一代氟喹诺酮类抗菌药，是氧氟沙星中的左旋体。
1. 合成：
将35.7g N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、20.5g三乙胺、200ml甲苯、3.4g原甲酸三乙酯投入到反应瓶中，搅拌，室温滴加50.0g(约0.235mol)2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，2h内滴加完毕，升温至50～55℃，保温反应7h，得到缩合物，降温至5℃，滴加L-氨基丙醇17.68g(约0.235mol)，1.5h内滴加完毕，5-10℃保温反应2h，TLC反应完全后，加水搅拌，萃取分液，得置换物含水0.51％，置换物中加入原甲酸三乙酯磁力搅拌水分降低到0.23％，浓缩得到的置换物中加入DMF备用。将碳酸钾、DMF、原甲酸三乙酯投入到反应瓶中，搅拌升温，110℃开始滴加置换物，滴加完毕后140℃保温反应，TLC反应完全后热抽滤，回收溶剂至干，加水470g搅拌，抽滤，干燥得到左氧氟环合酯收率91.2％。
2. 应用：合成左氧氟沙星。
以左氧氟环合酯为原料,水解后直接与N-甲基哌嗪缩合反应,“一锅法”合成左氧氟沙星。具体步骤如下：
在500 mL三口瓶中加入20.0 g（65 mmol）5、4.0 g（71 mmol）氢氧化钾、120 mL水，升温至 60℃，保温至TLC检测左氧氟环合酯斑点消失后，加入105.0 g N-甲基哌嗪。继续升温至100℃，保温至9 h后浓缩至干。加入100 g水，用盐酸调节 pH至5.0后再用氢氧化钠回调至中性，二氯甲烷 萃取后浓缩至干。加入100 g无水乙醇升温溶解，用适量活性炭脱色后缓慢降温结晶、抽滤、干燥得 20.3 g淡黄色固体即左氧氟沙星，收率为87.0%。
参考文献：
[1]赵飞超,贺文彪,金家华等.“一锅法”合成左氧氟沙星[J].精细化工中间体,2021,51(03):45-47.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2021.03.012.
[2]浙江昌海制药有限公司. 氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法. 2020-01-21.
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