2,6-二氟苯硼酸是一种重要的有机硼试剂，其合成与应用在有机化学领域具有广泛的研究价值。本文旨在探讨2,6-二氟苯硼酸的有效合成方法以及其在各种化学反应中的潜在应用。
简介：2,6-二氟苯硼酸是一种化学品，外观为白色至灰白色结晶粉末，是重要的有机中间体及精细化学品。专利CN 103819401 A公开了一种1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法，其中可通过间二氟苯在惰性溶剂中，于低温下，与有机锂试剂反应，得到相应的芳基锂中间体，所得的芳基锂中间体在惰性溶剂中，于低温下，与硼酸酯反应，经淬灭，得到2,6?二氟苯硼酸。
应用：可用于合成6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸。
PIM447，又名LGH447，是莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（Provirus integration in maloney murine leukemia virus，PIM）的抑制剂。该激酶通过多种机制影响肿瘤细胞的存活与增殖。PIM447 是由诺华通过对先导化合物进行修饰而得到的，它不仅可以在体外抑制mTORC1的产生并具有细胞毒性，在体内还能调节靶标pS6RP。目前，PIM447正处于治疗多发性骨髓瘤的临床试验阶段。Burger等人关于合成PIM447的报道主要集中于构建手性环部分，而对另一个重要中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成描述相对简单。
6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成方法主要有2种：（1）以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，先与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki反应，再经KMnO4氧化得到目标产物；（2）以2-溴-3-氟-6-甲基吡啶为起始物料，依次经KMnO4氧化、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备得到目标产物。2种合成方法均使用强氧化剂KMnO4，具有一定的危险性，且后处理比较繁冗。
有研究以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料，经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1。化合物2与H2O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3)。化合物3与POCl3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4)，在HBr-HOAc溶液中，化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5)。化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6)。化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7)。最后，化合物 7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物 1，总收率达到58.7%。
其中化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应具体为：往4口烧瓶中加入化合物6(150.0 g，0.64 mol)，2,6-二氟苯硼酸(151.8 g，0.96 mol)，KF?2H2O (120.7 g，1.3 mol)，THF 400.0 g，水180.0 g。在氮气气氛中，向溶液中迅速加入t-Bu3P(50%)甲苯溶液(12.9 g， 0.032 mol)，再加入Pd2(dba) 3 (5.9 g，0.006 4 mol)，将体系温度升至50~55 ℃，反应1 h，加入乙酸乙酯 1 100.0 g，水640.0 g，分液，有机相旋干，重结晶得到白色固体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯 (7)139.0 g，收率：81.3%。
参考文献：
[1] 程超,吴萍萍,申屠宝卿. 6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺?[J]. 高校化学工程学报,2021,35(2):324-330. DOI:10.3969/j.issn.1003-9015.2021.02.017.
[2] 浙江中欣化工股份有限公司. 1-环丙基-4-氧代-7-氟-8-甲氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法:CN201210465323.9[P]. 2014-05-28.
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