本文旨在详细介绍如何合成硼替佐米中间体2，即（S）-3-苯基-2-（吡嗪-2-甲酰胺基）丙酸，这是一种重要的有机合成中间体，在药物合成和生物化学领域具有广泛应用。
背景：硼替佐米(bortezomib)，化学名为[(1R)-3- 甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰基)- 氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名为万珂 (Velcade)，2003年5月由美国FDA批准上市，已在包括中国在内的83个国家上市，临床用于治疗 多发性骨髓瘤和复发难治性套细胞淋巴瘤。硼替佐米是高选择性蛋白酶体抑制剂，通过抑制特异蛋白质降解，阻断细胞的多级信号串联，导致肿瘤细胞死亡。
（S）-3-苯基-2-（吡嗪-2-甲酰胺基）丙酸作为合成硼替佐米的重要中间体，在众多硼替佐米工艺路线中有所涉及。
合成
1. 孟培培等人以吡嗪-2-甲酸和苯丙氨酸为原料，经酰氯化、缩合两步反应合成了（S）-3-苯基-2-（吡嗪-2-甲酰胺基）丙酸，具体步骤如下：
1.1 吡嗪-2-甲酰氯（1）的合成
将10.0 g（80.6 mmol）吡嗪-2-甲酸加入500 mL单口圆底烧瓶中，加入180 mL无水THF，加干燥管，加入4滴DMF，冰浴下滴加8.77 mL （120.9 mmol）氯化亚砜，滴加完毕后，逐渐升温至回流状态，反应30 min后，经TLC监测反应结束。减压浓缩除去溶剂，补加50 mL甲苯后减压浓缩除去溶剂，重复操作1次，加入100 mL甲苯溶解后待用。
1.2 （S）-3-苯基-2-（吡嗪-2-甲酰胺基）丙酸（2）的合成
将13.3 g（80.7 mmol）L-苯丙氨酸加入500 mL三口圆底烧瓶中，加入145 mL饱和碳酸钠水溶 液，冰浴下滴加上述甲苯溶液，控制滴加速度，使 反应液温度不超过5℃，滴加完毕后撤去冰浴，逐 渐升温至室温。反应2 h后，经TLC监测反应结 束。将反应液转至分液漏斗中，除去甲苯层，水层 再用甲苯萃取2次，在冰浴下将水相用2 mol·L- 1
HCl调节pH值至2.0左右，冰浴下搅拌30 min，有淡黄色固体析出，过滤，滤饼用去离子水洗涤2次，干燥，得18.1g淡黄色固体2，纯度98.5%（HPLC）， 2步总收率为82.4%，mp：165~168℃。
2. 郑德强等人L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与吡嗪-2-甲酸经酰胺化、酯解得到(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸，再与(R)-(1-氨基-3-甲基)丁基硼酸-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇酯三氟乙酸盐(6)缩合、脱保护得到硼替佐米，总收率约27％，合成路线如下：
其中(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸的合成步骤为：
2.1 N-(2-吡嗪基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯
将2(64 g，0.30 mol)、3(34 g，0.274 mol)和 TBTU(105 g，0.33 mol)加入二氯甲烷(800 ml)中， 冷至-10 ℃以下，滴加DIEA(179 ml，1.1 mol)，加毕， 室温搅拌2 h，依次用水(500 ml)、1 mol/L盐酸 (500 ml)、水(500 ml)和饱和碳酸钾溶液(500 ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加 入乙酸乙酯(150 ml)和正庚烷(400 ml)，0 ℃以 下搅拌2 h，抽滤，得白色固体4(65 g，85％)， mp：65～68 ℃，纯度99.1％。
2.2 (S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸(5)
将4(65 g，0.23 mol)加入丙酮(350 ml)中，搅拌溶解后，加入1 mol/L氢氧化钠溶液(350 ml)， 室温搅拌3 h后，用1 mol/L盐酸(约300 ml)调至pH 2，降温至0 ℃以下，搅拌3 h，抽滤，得白色固体5(53.6 g，86％)，mp：167～170 ℃，纯度 99.9％。
参考文献：
[1]孟培培,赵红倩,刘可民等.(S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)丙酸的合成工艺研究[J].精细化工中间体,2019,49(01):26-28+33.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2019.01.007.
[2]郑德强,张利剑,张治云.硼替佐米的合成[J].中国医药工业杂志,2015,46(03):227-229.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2015.03.017.
[3]杨冲生,王涛,沈报春.硼替佐米中间体的合成及工艺优化[J].云南化工,2014,41(04):13-16.
1
