本文将讲述如何用7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸合成头孢克肟，以期为相关领域的研究人员提供参考思路和实验支持。
简介：7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸，英文名称：7-Amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic Acid，CAS：79349-82-9，分子式：C9H10N2O3S，外观与性状：白色或淡黄色结晶粉末，折射率：1.696。7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸是头孢菌素类化合物制造过程中的重要中间体，可用于合成头孢克肟。
应用：合成头孢克肟
头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗生素,它通过抑制细胞分裂时细胞壁的合成,从而起到杀菌作用,其对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用,且对β-内酰胺酶高度稳定,对产生β-内酰胺酶的细菌同样具有强大的杀菌力。目前已广泛应用于临床。
1. 方法一：
以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(简称7-AVCA)与2-(2-氨基噻唑-4-基)- 2-[(Z)-甲氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯骈噻唑硫酯(简称MICA活性酯)为起始原料经缩合、水解反应得到目标产物。具体步骤如下：
（1）头孢克肟酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入醋酸乙酯97.5mL，水 3.6mL，开启搅拌加入7-AVCA 4g。冰浴冷却降温至 15℃，加入三乙胺4.3mL，搅拌10min。在10~15℃下加入MICA活性酯7.57g，并在此温度下反应4h。反应结束后加入水50m L，在10~15℃下滴加3mol/L HCl 10.75mL，控制溶液的pH值7.5~8.0。停止搅拌，室温静置15min，分液，收集下层水相，上层有机相用水19mL洗二遍，合并水相于250mL三口烧瓶中，其中的乙酯相和M回收处理。水相中加入医用活性炭0.6g在10~15℃脱色0.5h，过滤，控制母液的温度10~15℃缓慢滴加3mol/L HCl约7mL，控制体系的pH值1.4~1.6，在此温度下再搅1h，降温至0~5℃再搅拌1h。减压过滤，中间体用冰水洗后得到类白色固体头孢克肟酯湿品18.7g(折干后7.85g，收率 95%)，湿品不需干燥可直接用于下步水解反应投料。
（2）头孢克肟的合成
向250mL三口烧瓶中加入水68mL，头孢克肟酯湿品18.7g，冷却降温至10℃，开始滴加10%氢氧化钠溶液至体系溶解。当体系内温降至0~2℃时，滴加24% 氢氧化钠溶液4.3g，滴加完毕后在0~2℃反应2h。反应结束后用3mol/L HCl调p H值至7~7.2，加入医用活性炭 0.8g室温下脱色30min，过滤，滤液中加入甲醇20m L，搅拌，在30℃下滴加3mol/L HCl至体系刚好浑浊，此时溶液的pH≈4，约用7.5g，15min。升温内温至35℃，滴加3mol/L HCl至体系pH值2.5，滴毕约用7.5g，15min。维持35℃搅拌1h，降温至0~5℃继续搅拌1h。过滤产品，用冰水洗涤，40℃真空干燥5h得到微黄色头孢克肟8.05g，二步总收率89.5%。
2. 方法二：
以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸(7-AVCA)为原料,采用一锅煮的方法，经过缩合、水解反应合成了头孢克肟。具体实验步骤如下：
（1）缩合反应
取反应瓶，依次加入二氯甲烷1000 mL、乙醇 150 mL、纯化水15 mL，搅拌溶解，降温至0～2℃，加入7-AVCA 50.0 g(0.22 mol)，MICA活性酯100 g (0.25 mol),搅拌溶解10 min，缓慢滴加三乙胺34 mL, 滴加过程中温度不超过5℃，滴加完成后温度升至 5～10℃，在此条件下反应6 h。然后用HPLC检测反应液中7-AVCA＜0.5%，停止反应，加入750 mL纯化水，搅拌10 min,静置分相。重相再用5 000 mL纯化水洗涤，合并水相，加入少量活性炭、硫代硫酸钠、 EDTA，搅拌，过滤。完毕后滤液进入下步操作。
（2）水解反应
上步滤液加入丙酮300 mL，搅拌，温度控制在 5～8℃，剧烈搅拌，一次性加入18%氢氧化钠溶液 200 mL,反应5 min。然后迅速加入6 mol/L的盐酸调 pH为5～6，升温至33～35℃，滴加3 mol/L盐酸调pH 为3.0，溶液变浑浊，养晶。然后继续缓慢滴加3 mol/L 盐酸调pH为2.3～2.5。冰水浴降温至5℃，搅拌养 晶2 h，抽滤，用250 m L 50%的丙酮水洗涤两次，真空干燥，得到类白色晶体97.5 g，检测产品纯度达到99.5%，最大单杂0.2%。
参考文献：
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[2]左双燕,李素方,谭清钟等. 头孢克肟合成工艺的改进 [J]. 河北化工, 2010, 33 (06): 27-28.
[3]刘立英. 头孢克肟合成工艺的研究[D]. 河北科技大学, 2010.
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