本文旨在探讨如何合成并应用间三氟甲基苯甲醛，深入研究该化合物的合成路径以及其在药物合成领域中的应用。
背景：间三氟甲基苯甲醛是一种重要的有机合成试剂和医药、农药中间体，在多个领域有广泛应用。文献报道该化合物通常以三氟甲基苯为原料，主要通过以下三种路径合成：（1）三氟甲基苯经过溴化制备格氏试剂，然后与N-取代甲酰胺反应得到；（2）间-三氟甲基苯经过氯甲基化，水解为苄醇后与合成气作用得到；（3）间三氟甲基苯经过硝化还原为间三氟甲基苯胺，然后重氮化并与CuCN作用制得间三氟甲基苯甲腈，最后用SnCl2还原得到。
具体合成：
（1）间三氟甲基苯重氮盐（4）的制备
在冷却和搅拌下，向32.2g（0.2mol）间三氟甲基苯胺和20mL水的混合物中滴加46mL浓盐酸，滴毕，加碎冰80g，在0℃左右滴加13.8（0.2mol）亚硝酸钠在20mL水中的溶液，得含少量米黄色固体的重氮盐溶液，最后用40％醋酸钠溶液调节pH值至中性，备用。
（2）间-三氟甲基苯甲醛（5）的制备
将9.2g（94％，0.3mol）多聚甲醛、21 .2g（0.3mol）盐酸羟胺和136mL水混合，加热使之溶解，稍冷后加入40g水合醋酸钠，微沸15min即制成10％甲醛肟溶液。向此温热溶液中加入4.8g结晶硫酸铜、0.8g无水亚硫酸钠、78g无水醋酸钠和150mL水，将混合物冷却至10℃并维持在10～15℃滴加上述重氮盐溶液，滴加过程中不断有氮气放出。加毕在冰浴下搅拌2h，撤去冰浴，加入185mL浓盐酸，微沸加热搅拌2h，停止反应。用水蒸气蒸馏蒸出粗产物醛，蒸出的水层用食盐饱和并用乙醚萃取（30mL×3）。醚层与有机层合并，用无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚后余物在氮气保护下减压蒸馏，收集66～70℃ ／1 .47kPa馏出液，得产物间三氟甲基苯甲醛13.5g，产率38.5％。
应用：合成盐酸西那卡塞。
以丙二酸和3-(三氟甲基)苯甲醛为起始原料，经过五步反应制备可得到目标化合物盐酸西那卡塞。
具备制备过程如下:第一步，丙二酸和3-（三氟甲基）苯甲醛在吡啶的催化下发生Knoevenagel缩合反应生成3-（3-三氟甲基）苯基-2-丙烯酸;第二步，3-(3-三氟甲基)苯基-2-丙烯酸和氢气在钯碳的催化下发生还原反应，合成3-(3-三氟甲基)苯丙酸;第三步，3-(3-三氟甲基)苯丙酸和(R)-1-（1-萘基）乙胺发生酰胺化反应，合成N-[(1R)-（1-萘乙基）]-3-[3-（三氟甲基）]苯丙酰胺;第四步，N-[(1R)-（1-萘乙基）]-3-[3-（三氟甲基）]苯丙酰胺和硼氢化钠在三氟化硼四氢呋喃络合物催化下发生还原反应，合成N-[(1R)-（1-（萘基）乙基）]-3-[3-（三氟甲基）苯基]-1-丙胺;最后，N-[(1R)-（1-（萘基）乙基）]-3-[3-（三氟甲基）苯基]-1-丙胺和浓盐酸发生成盐反应，合成目标产物盐酸西那卡塞，总收率为62.4％。
参考文献：
[1] 崔志泽. 盐酸西那卡塞的合成工艺研究[D]. 江苏:南京理工大学,2017. DOI:10.7666/d.Y3519906.
[2] 尚雪亚,黄筱玲. 甲醛肟酰化法合成间-三氟甲基苯甲醛[J]. 化学试剂,2000,22(5):305-305. DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2000.05.018.
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