合成3,5 -双三氟甲基苯乙酮的方法多样，本文将阐述一些常用的合成路线，以帮助读者更好地理解和应用于3,5 -双三氟甲基苯乙酮的合成研究。
背景：近年来国外芳香族氟化物发展迅速,主要被用作医药、农药等具有生理活性化合物的合成。由于氟原子的引入可增强药效,并使其具有持续性,降低副作用。因此,含氟医药和农药的研究开发十分活跃,并逐步商品化。含氟医药和农药的广泛开发和应用,使得含氟芳香族化合物的种类迅速增加,目前已达数百种,产量也迅速提高。
3,5 -双三氟甲基苯乙酮就是其中一例。3,5 -双三氟甲基苯乙酮是合成含氟医药的一个重要中间体。特别适用于合成药物P(神经肌肽-1 )受体的解抗剂。由于近来来市场对其需求的急剧增加,迫切需要开发出一条既经济、环保又安全的工业化路线。
合成：
1. 方法一：
（1）3,5-双三氟甲基苯胺重氮液的制备
在500mL的三口烧瓶中,加入98%的浓硫酸690g,在搅拌下用冰盐浴冷却至0~5℃,分批加入亚硝酸钠35.3g(0.51mL),控制温度不超过10℃。约30分钟加完后,移去冰盐浴。用水浴加热至70℃保持10分钟使反应完全。然后,降温至10℃以下,滴加3,5-双三氟甲基苯胺115g(0.5mL),控制温度不超过12℃,约30分钟滴完,继续保持30~40分钟至反应终点。将产物缓缓倾入盛有300g碎冰的1000mL烧杯中稀释得澄清重氮液,加入少量的氨基磺酸破坏过量的亚硝酸。置冰箱中备用。
（2）3,5-双三氟甲基苯乙酮的合成
2000mL配有温度计、搅拌器、冷凝器的四口瓶中,加入40%的乙醛肟水溶液111g(0.75moL)、5.8g五水硫酸铜和300mL水。快速搅拌,于20℃左右在液面下滴加重氮液, 约2小时滴完。于30℃保持30分钟后,缓慢加热升温,约2小时加热至回流温度,并保持回流3小时。充分冷却后,分出有机层。水相用乙醚萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。脱出乙醚后的粗产物经减压蒸馏得3,5-双三氟甲基苯乙酮66.1g,收率51.6%。
2. 方法二：
将1.63 kg的3,5-双三氟甲基溴苯,溶于3 kg的THF内。在45℃下,将其滴入到装有140 g镁屑和1 kg THF液内。挤压化完成后,将其滴入到含有580 g乙酐的8.6 kg THF液中, 控制反应温度在-15～-5℃。加毕,向反应液内加入水。蒸馏法除去THF后水汽得3,5-双三氟甲基苯乙酮,再精馏得1 kg3,5-双三氟甲基苯乙酮。
3. 方法三：
将3,5-双三氟甲基苯胺滴加入稀硫酸溶液中,控制反应温度在30～40℃之间。加毕,降温到0℃。将计量好的亚硝酸钠溶液滴加到上述反应液内。加毕,保持反应1 h。
在另一反应器内加入乙醛肟和硫酸铜,在搅拌条件下,将上述重氮液滴加进去,控制反应温度20～30℃。静止,分离,精馏,得3,5-双三氟甲基苯乙酮。
参考文献：
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