如何测定1－叔丁氧羰基哌嗪中哌嗪？ ¹

哌嗪作为1-叔丁氧羰基哌嗪合成过程中的关键原料，建立可靠的哌嗪测定分析方法对于1-叔丁氧羰基哌嗪的质量控制具有重要意义。

背景：1-叔丁氧羰基哌嗪是一种哌嗪类单取代化合物，作为医药化工的重要起始物料或中间体，可用于合成多种具有生物活性的物质。当前，关于1-叔丁氧羰基哌嗪的文献研究主要集中在其合成工艺方面，但对其质量控制方面的研究文献相对较少。根据1-叔丁氧羰基哌嗪的合成路线（如下图所示），哌嗪作为合成过程中的关键原料，其残留在1-叔丁氧羰基哌嗪中的可能性较大。因此，建立一个可靠的哌嗪测定分析方法对于1-叔丁氧羰基哌嗪的质量控制具有重要意义。

1. 测定1－叔丁氧羰基哌嗪中哌嗪的方法：

伍鸣亮等人采用气相色谱法建立了测定1-叔丁氧羰基哌嗪中哌嗪含量的方法。该方法使用非极性固定相的气相色谱柱（Agilent CP-Volamine，30 m × 0.32 mm）。实验中，起始温度为80℃，保持2分钟，然后以20℃/min的速率升温至200℃并保持6分钟；检测器为氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度为300℃；进样口温度为180℃；分流比为3:1；载气流速为4.0 mL/min，进样体积为1μL。经验证，该方法的哌嗪定量限为3.2μg/mL，在3.2～80μg/mL范围内呈现良好的线性函数关系，平均回收率为100.94%，回收率的相对标准偏差（RSD）为1.3%。综合而言，该方法具有良好的专属性和检测准确度，检测灵敏度较高，适用于1-叔丁氧羰基哌嗪的质量控制。其中溶液的配制：

空白溶液:乙醇。

对照品溶液的配制:称取哌嗪对照品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1 m L中约含哌嗪0.04 mg的溶液，即得。

供试品溶液的配制:称取1－叔丁氧羰基哌嗪供试品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1 m L约含1－叔丁氧羰基哌嗪40 mg 的溶液，即得。

2. 1-叔丁氧羰基哌嗪的合成路线：

路线2用到了原料叠氮甲酸叔丁酯，不常用，难以获得。路线3、4、5都用到了单保护的哌嗪：烯丙基哌嗪、苄基哌嗪、磺酰基哌嗪，工业中上述单保护哌嗪的本身价格都不低于BOC 哌嗪；还需经过了脱去保护基的步骤，大大增加了成本；故这些路线没有工业价值。路线6，通过构建哌嗪环得到BOC哌嗪，但过程中用到了高成本的催化氢化，也没有工业化价值。所以大部分文献还是采用路线1的方法直接合成目标化合物。

路线1的过程简单，试剂也最易得。该合成工艺路线最为关键的四个方面：溶剂的筛选、碱的筛选、反应温度、物料的配比的控制。在溶剂的筛选方面，文献报道了二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、冰醋酸、1,4-二氧六环、水等溶剂，大部分选择了二氯甲烷和甲醇作为溶剂。在碱的筛选方面，文献报道使用的碱有二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机或有机碱。反应温度方面，文献报道有在0 ℃，或者30~60 ℃不等。物料配比方面，文献报道主要为BOC酸酐︰哌嗪=1︰1。该路线出现的主要问题：溶剂倍数大；副产物双 BOC哌嗪的比例大，导致收率低；用到了碱作为缚酸剂，特别是有机碱如二异丙基乙胺或者三乙胺；这些都导致了成本大幅增加，不利于其用于药物或者农药工业化生产中的成本控制。

参考文献：

[1]伍鸣亮,张运海,曾海金等. 气相色谱法测定1-叔丁氧羰基哌嗪中哌嗪的方法学研究 [J]. 山东化工, 2022, 51 (07): 105-107. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2022.07.046