如何制备4-异丙基苯肼盐酸盐? ¹

4-异丙基苯肼盐酸盐是一种有机中间体，可以通过4-异丙基苯胺经过重氮化反应制备得到。

制备方法

首先，取1.37mL(0.02mol)的4-异丙基苯胺，滴入50mL浓盐酸中，在冰浴下搅拌10分钟。然后缓慢滴加2mol/L的亚硝酸钠水溶液7.5mL(0.15mol)。溶液会变为红褐色，继续在冰浴中反应1小时。接下来，在原反应容器中直接滴加30mL浓盐酸溶液的1mol/L氯化亚锡，继续在冰浴中搅拌3小时。会析出大量固体，过滤后用水洗净，自然风干，不进行进一步提纯，得到淡棕色粉末状的4-异丙基苯肼盐酸盐，产率为92.2%。

应用

4-异丙基苯肼盐酸盐可以用于制备化合物1-(4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸。该化合物可以作为BH3、p53TAD的α-螺旋模拟物，能够同时靶向性和高亲和力地抑制Bcl-2家族蛋白和p53/MDM2蛋白的相互作用。制备方法如下：

首先，取2.83g(0.024mol)的草酸二甲酯和2.92g叔丁醇钾(0.026mol)，溶于100mL分子筛除水的四氢呋喃中，在氮气保护下进行冰浴反应20分钟。然后取3.56g(0.02mol)的4-异丙氧基苯乙酮，溶于20mL四氢呋喃中，缓慢滴加到原反应容器中，在冰浴下搅拌反应6小时。会析出大量黄色固体，经抽滤后用250mL水溶解，用1mol/L的盐酸调节pH=2，再次析出固体，经过过滤和烘干，得到淡黄色粉末状的4-(4-异丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯，产率为78.2%。

然后，取132mg(0.5mmol)的4-(4-异丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯和131mg(0.7mmol)的4-异丙基苯肼盐酸盐加入25mL的圆底烧瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下回流反应3小时。溶剂蒸干后，用硅胶柱分离粗产品，流动相为石油醚：乙酸乙酯(4:1)，得到白色固体1-(4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯，产率为49.9%。

最后，取94.4mg(0.25mmol)的1-苯基-5-(4-乙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯和50mg氢氧化钠(1.25mmol)，加入25mL圆底烧瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下反应回流2小时。冷却到室温后，将反应溶液倒入100mL水中，用1mol/L盐酸调节pH=2，析出白色固体，经过过滤和烘干，得到白色粉末1-(4-异丙基苯基)-5-(4-异丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸。

产量为88.2mg，产率为96.9%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.205(s,1H),7.603(m,2H),7.548(t,2H),7.312(d,2H),7.171(s,1H),7.051(t,2H),4.120(m,1H),2.872(m,1H),1.328(t,6H),1.205(d,6H)。TOF MS(EI+):C19H18N2O2，实验测得质量为364.2。

参考文献

[1] CN201510477395.9 一类1,5-二苯基吡唑-3-羧酸类化合物及其应用