如何合成4-肼基苯甲酸及其酯? ¹

4-肼基苯甲酸及其酯是一种常用的医药和材料中间体。通过合成目标产物后，可以对其羧基进行修饰，从而增加发现新药的机会。

制备方法

合成对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐（3）

在1L烧瓶中加入500mL无水甲醇，冷却于冰水浴中，缓慢滴加65mL氯化亚砜，控制内温不超过15℃。滴加完后，先搅拌15min，然后一次性加入100g对氨基苯甲酸，缓慢加热回流3.5h，冷却，析出白色固体，过滤，用冷甲醇洗涤，干燥，得到136.1g中间体3，几乎定量收率。

合成对肼基苯甲酸甲酯盐酸盐（5）

在1L三口烧瓶中，加入300mL水，缓慢加入55mL（0.6mol）浓盐酸，再加入50g（0.27mol）中间体3，降温到-10℃以下，滴加含20g（0.29mol）NaNO2的50mL水溶液，控制反应液温度不超过0℃，快加完时，经常用淀粉-KI试纸检测，当滴加NaNO2溶液几分钟后，若试纸很快变兰，停止滴加，继续在＜0℃下搅拌备用。在另一个1L三口烧瓶中，加入280mL水，搅拌下加入87g（0.69mol）Na2SO3，使绝大部分固体溶解，然后用浓盐酸调节Na2SO3溶液的pH值至6.5~6.8。将上述重氮化溶液缓慢地呈细线状加入到Na2SO3溶液中，控制反应液温度不超过20℃。加完后，先在室温下搅拌0.5h，然后加入20ml浓盐酸，缓慢升温到90℃回流3h，自然降至室温，在10℃下搅拌0.5h，抽滤，滤饼用20mL10%（质量分数）盐酸洗涤，再用冰水洗涤，减压下真空干燥，得黄色固体48.6g，收率90%，mp233~235℃。

合成4-肼基苯甲酸（1）

在500mL烧瓶中，加入30g（0.148mol）中间体5和200mL1:1（V/V）乙醇－水，搅拌下，缓慢滴加50%（质量分数）NaOH溶液40ml，在氮气保护下，升温回流，直到无原料为止，约需3h，回收乙醇至尽。冷却到室温，用浓盐酸调节反应液至pH值4~4.1，继续在10℃下搅拌1h，过滤，用少量冰水洗涤，真空干燥，得黄色固体25.5g，收率91%。

参考文献

[1] 敬玲玲,李子成,邢秀梅.4-肼基苯甲酸的合成[J].化学世界,2012,53(11):680-681+704.