4-氯-1-奈酚的医药中间体应用及其重要性？ ¹

背景及概述^[1]

4-氯-1-奈酚是一种重要的医药中间体，据报道可用于制备乙醇酸氧化酶抑制剂和MCL-1抑制剂。

4-氯-1-奈酚的应用^[1-2]

应用一：乙醇酸氧化酶抑制剂

4-氯-1-奈酚可用于制备一种用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂，该抑制剂具有特定的结构。

原发性高草酸尿症（PH）是一种与乙醛酸代谢有关的常染色体隐性疾病。PH1是由AGXT基因中的遗传性突变引起的，该基因编码肝过氧化物酶体中的丙氨酸：乙醛酸转氨酶（AGT）。AGT的不足或错误靶向至线粒体会导致乙醛酸无法脱毒并氧化为草酸，进而引发尿石病、肾钙质沉着和肾衰竭等症状。

乙醇酸氧化酶（GO）是草酸代谢途径中的关键酶，能将乙醇酸氧化为乙醛酸。在正常情况下，通过AGT将乙醛酸脱毒为甘氨酸。然而，在PH1患者中，由于AGT功能受阻，通过GO产生的乙醛酸会被氧化为过量的草酸。

因此，抑制GO酶可以减少乙醛酸的产生，从而降低过量草酸的生成，成为治疗PH1的一种方法。

应用二：MCL-1抑制剂

4-氯-1-奈酚可用于制备一种具有特定结构的MCL-1抑制剂。目前临床上缺乏特异有效的MCL-1抑制剂，因此开发MCL-1抑制剂成为肿瘤药物研究的热点。

通过诱导肿瘤细胞凋亡是肿瘤药物开发的重要策略之一。已经有一种名为维奈托克（venetoclax）的BCL-2抑制剂被FDA批准用于白血病治疗，并且在临床上取得了良好的效果。然而，维奈托克只能抑制BCL-2和BCL-xL，对MCL-1的抑制能力较弱。因此，在ABT-199治疗过程中，MCL-1仍然保持其抗凋亡功能，使肿瘤细胞对维奈托克产生耐受性。MCL-1不仅是凋亡的重要靶标，也是BCL-2抑制剂治疗中耐药的关键分子。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2019133770, 04 Jul 2019

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160106731, 21 Apr 2016