2022年11月10日，丁克教授课题组在Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为Discovery of 3?Aminopyrazole Derivatives as New Potent and Orally Bioavailable AXL Inhibitors的文章。该研究团队发现了一种新的有效的选择性AXL激酶抑制剂，即3-氨基吡唑衍生物6li。化合物6li能够有效抑制AXL信号传导，抑制Ba/F3-TEL-AXL细胞的增殖，逆转TGF-β1诱导的上皮-间质转化，并且能够阻止癌细胞的迁移和侵袭。此外，化合物6li在大鼠中显示出合理的药物代谢动力学性质，并且在高转移性小鼠乳腺癌4T1细胞的异种移植模型中表现出显著的体内抗肿瘤功效。因此，这项研究为进一步发现抗癌药物提供了一种具有高效性和选择性的新型AXL抑制剂。
AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族的一员，与Gas6结合后会激活下游的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径。Gas 6/AXL信号在细胞的增殖、分化、迁移、侵袭和凋亡等过程中起着重要作用。研究发现，AXL在多种人类癌症中过度表达，异常的AXL信号会促进上皮间质转化(EMT)，增加肿瘤细胞的迁移和侵袭，导致对靶向治疗和化疗的耐药性。此外，最近的研究还揭示了AXL在调节肿瘤微环境和免疫反应中的重要作用。因此，AXL成为癌症治疗的一个有吸引力的分子靶点。然而，目前还没有被批准用于临床的选择性AXL抑制剂。因此，该研究报道了一系列3-氨基吡唑衍生物的设计、合成和生物学评价，这些衍生物是一类有效的、选择性的和可口服的新型AXL抑制剂。
总的来说，化合物6li与AXL蛋白结合紧密，并能有效抑制其激酶活性。细胞实验结果显示，化合物6li能够有效抑制AXL信号传导和Ba/F3TEL-AXL细胞的增殖。此外，化合物6li还能够逆转TGF-β1诱导的EMT，并剂量依赖性地抑制癌细胞的迁移和侵袭。更重要的是，化合物6li表现出合理的药物代谢动力学特性，并在高转移性4T1细胞的异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤功效。综上所述，化合物6li具有潜力成为进一步药物开发的先导化合物。
1
