4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶是一种重要的合成化合物，其合成方法一直备受研究和探索。本文将介绍两种合成方法，为您呈现4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶的合成过程。
背景：4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶是重要的化工中间体,在医药和农药合成中发挥着重要作用。可用于合成双草醚、嘧啶肟草醚等嘧啶水杨酸类高效除草剂;合成2-(2-芳酰氧基)-4,6-二甲氧基嘧啶衍生物类抗炎药;合成内皮素受体拮抗剂,治疗心脑血管疾病等。随着嘧啶水杨酸系列除草剂产品市场推广的加快,本中间体的需求量稳步上升,优化4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶合成工艺,对提高收率、降低三废量和节能减排都具有重要意义。
合成：
1. 方法一：
（1）甲基化反应制备4，6－二甲氧基－2－甲硫基嘧啶
三口烧瓶(50 mL)内加入DMC(16.2 g，0.18 mol)，K2CO3 (2.1 g，0.015 mol)，Bu4NBr(0.64 g，0.002 mol)，4，6－二甲氧基－2－巯基嘧啶(1.72 g， 0.01 mol)，搅拌溶解，升温至90℃保持5 h，反应结束。冷至室温，过滤去除K2CO3 。滤液用蒸馏水洗2 次(每次10 mL)。水层用乙醚萃取2次(每次 10 mL)。合并有机相，用无水Na2SO 4 干燥。旋转蒸发去除溶剂，得淡粉色固体产物4，6－二甲氧基 －2－甲硫基嘧啶。干燥计算产率44.6%。
（2）氧化反应制备4，6－二甲氧基－2－甲磺酰基嘧啶
三口烧瓶(50 mL)内加入4，6－二甲氧基－2－甲硫基嘧啶(3.7 g，0.02 mol)，Na2WO4·2H2O (0.2 g，0.0006 mol)，乙酸乙酯(10 mL)，搅拌溶解并升温至60℃，开始滴加H2O2 (9.1 g，0.08 mol)，1 h滴加完毕，反应结束。用NaHSO3溶液除去未反应的H2O2，分液，水层用乙酸乙酯萃取3次(每次10 mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗2次(每次5 mL)，有机相用无水Na2SO4 干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂，析出固体经乙醇重结晶得白色结晶状固体，干燥后称重，计算产率91.2%(以4，6－二甲氧基－2－甲硫基嘧啶计算)。
2. 方法二：
（1）1的合成
在250 mL四口烧瓶中加入7.6 g (0.1 mol) 硫脲, 17.6 g (0.11 mol) 丙二酸二乙酯, 20 mL甲醇, 加热回流, 缓慢滴加19.8 g (0.11 mol) 的30% (质量分数, 以下同) 的甲醇钠/甲醇溶液, 有白色固体析出, 滴毕继续反应5 h, 冷却至室温, 抽滤并干燥得到白色固体2-硫代巴比妥酸钠盐16.1 g, 收率96.7%, 无需提纯直接进行下一步反应。
（2）2的合成
在250 mL四口烧瓶中加入16.6 g (0.1 mol) 1, 120 mL水, 0℃下缓慢滴加15.2 g (0.12 mol) 硫酸二甲酯, 白色固体析出, 滴毕, 维持溶液的pH 4～5, 继续反应4 h, 用10% (质量分数) 盐酸调节溶液的pH至1, 抽滤、干燥得白色固体4, 6-二羟基-2-甲硫基嘧啶13.7 g。收率86.9%,含量98.5% (HPLC) , mp>300℃。
（3）3的合成
在装有尾气吸收装置的250 mL的四口烧瓶中加入15.8 g (0.1 mol) 2, 76.7 g (0.5 mol) POCl3, 室温下滴加15.2 g (0.15 mol) 三乙胺, 滴毕升温至80℃, GC跟踪至原料反应完全, 减压蒸馏回收POCl3, 冰浴冷却下向剩余物料中缓慢滴加50 mL冰水, 析出淡黄色固体, 过滤、水洗、干燥得17.0 g, 水层用3×30 mL的CH2Cl2萃取, 有机层无水MgSO4干燥后, 减压浓缩得固体0.9 g, 共计17.9 g收率91.5%。
（4）4的合成
在150 mL的四口烧瓶中加入5.9 g (0.03 mol) 3, 15 mL甲醇, 加热回流, 缓慢滴加8.3 g (0.046 mol) 30%的甲醇钠/甲醇溶液, GC跟踪至原料反应完全, 减压蒸馏回收甲醇, 加入10 mL水使固体溶解, 3×10 mL乙酸乙酯萃取, 有机层用3×10 mL饱和NaCl水溶液洗涤, 无水MgSO4干燥, 减压浓缩得淡黄色固体4.9 g, 收率87.1%, 含量97.4% (GC) , mp50～51.3℃。
（5）5的合成
在150 mL的四口烧瓶中加入3.7 g (0.02 mol) 4, 0.02 g (0.06 mmol) Na2WO4·2H2O, 10 mL乙酸乙酯, 升温至50 ℃, 缓慢滴加11.4 g (0.1 mol) 30%的H2O2,滴毕升温至80℃, TLC跟踪至原料反应完全,用NaHSO3溶液除去未反应的H2O2,冷冻过夜, 析出固体经乙醇重结晶, 得白色晶体3.8 g, 收率86.7%, 含量98.6% (HPLC),mp126.8～128℃。
参考文献：
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