如何制备环丙基亚磺酸钠并应用于医药合成中间体? ¹

背景及概述^[1]

环丙基亚磺酸钠是一种常用的医药合成中间体。

制备^[1]

下面是制备环丙基亚磺酸钠的步骤：首先将亚硫酸钠(1.32g，1.1mmol)和碳酸氢钠(1.6g，20.0mmol)溶解在纯水(15mL)中，然后在55℃下搅拌10分钟。接着缓慢滴加环丙磺酰氯(1.4g，10.0mmol)，并在60℃下搅拌3小时。最后将水直接浓缩干，得到环丙亚磺酸钠(4g)。

应用

环丙基亚磺酸钠可广泛应用于医药合成中间体。

步骤1）N-(3-溴吡啶-2-基)-N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备

将N-(3-溴吡啶-2-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(800mg，1.84mmol)，三乙胺(1mL)，N，N，N-三甲基乙二胺(280mg，2.76mmol)溶于DMF(10mL)中，反应加热至110℃搅拌2小时，LCMS显示反应，反应浓缩干，剩余物用二氯甲烷(20mL)，水(20mL)分层，将不溶物过滤，有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速柱层析得到N-(3-溴吡啶-2-基)-N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(300mg，产率32％)。

步骤2）：N-(3-(环丙基磺酰)吡啶-2-基)-N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺的制备

将N-(3-溴吡啶-2-基)-N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(70mg，0.14mmol)，环丙基亚磺酸钠(86mg，0.7mmol)，CuI(27mg，0.14mmol)，脯氨酸钠(20mg，0.14mmol)溶于DMSO(5mL)。反应液用氮气置换三次，加热至120℃，反应2小时。LCMS显示反应完全，反应液加入二氯甲烷(10mL)，水(10mL)。有机相水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物用厚制备板分离纯化得到N-(3-(环丙基磺酰)吡啶-2-基)-N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2，4-二胺(30mg，产率40％)。

主要参考资料

[1] CN201510626680.2EGFR抑制剂及其制备方法和用途