本文回顾了L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成发展进程，并探讨了其在药物化学和生物医学领域中的潜在应用，为相关研究提供了重要的参考依据。
简介；L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（丙谷二肽）是一种二肽，用于哺乳动物细胞培养基中的谷氨酰胺替代物；谷氨酰胺在溶液中不稳定，形成的氨在细胞培养中具有有害效应；Ala-Glu对热消毒具有稳定性，形成氨的效果比谷氨酰胺小。作为培养基组分之一，有利于发挥其优势。Ｌ－丙氨酰－Ｌ－谷氨酰胺具有溶解度高，水溶性和热稳定性强的优点已逐渐替代谷氨酰胺成为主要的肠外营养用药。丙谷二肽属于氨基酸类的化学药剂，白色或白色结晶性粉末、无臭无味、微甜，有吸湿性，易溶于水，对生命有机体具有很大的营养价值。
L－谷氨酰胺是人体血液中含量最为丰富的氨基酸之一，在维持肠道机能、促进免疫和维持体内酸碱平衡及提高 机体对应激的适应等方面都发挥着极其重要的作用。然而，由于L－谷氨酰胺水溶性小(36g/L)，水溶液中不稳定， 不能耐受热灭菌等因素限制了L－谷氨酰胺在临床上的应用。L－丙氨酰－L－谷氨酰胺进入人体后可以很好的分解为L－谷氨酰胺和L－丙氨酸，且没有任何副作用，弥补了 L－谷氨酰胺的不足，其作为一种肠外营养剂在治疗和辅助 治疗许多疾病方面发挥了显著的功效。
合成：目前生产Ｌ－丙氨酰－Ｌ谷氨酰胺的方法主要有化学法、酶催化法以及直接发酵法。
1. 化学合成法：化学合成法是目前生产Ｌ－丙氨酰－Ｌ－谷氨酰胺的主要方法。常用的化学合成法以下几种：
1.1 Ｎ－羧基内酸酐法
该法是使用丙氨酸与光气反应得到Ｎ－羧基内酸酐，碱性条件下将Ｎ－羧基内酸酐滴加到谷氨酰胺水溶液中，反应完全后酸化得到L-Ala-Glu。该反应路线较短。
1.2 Ｄ－２－氯－丙酰氯法
Ｓａｎｏ等设计了一种立体选择性的化学合成方法。该方法是在碱性条件下利用Ｓｃｈｏｔｔｅｎｎ－Ｂａｕｍａｎｎ反应将Ｄ－氯丙酰与谷氨酰胺结合得到中间体Ｎ－（Ｄ－２－氯代丙酰）－Ｌ－谷氨酰胺，再经过脱氨反应得到L-Ala-Glu。
2. 酶催化法
2.1 利用α－氨基酸酯酰基转移酶合成丙谷二肽
２００５年，日本科学家Ｙｏｋｏｚｅｋｉ和Ｈａｒａ等从６５株细菌，２０６株酵母中筛选出的能够催化氨基酸甲酯和氨基酸反应生成二肽的高产菌株。随后，Ｉｓａｏ等从E．brevis ＡＴＣＣ１４２３４中筛选出一种具有催化产丙谷二肽能力的酶，该酶可以以氨基酸甲酯为酰基供体，氨基酸为亲核物质生成二肽，亦可以以二肽为亲核物质生成多肽。同时，研究发现该酶具有广泛的底物适应性，除了碱性氨基酸与色氨酸不适合作为亲核物质，甘氨酸甲酯、丝氨酸甲酯、苏氨酸甲酯不适合作为酰基供体外，其余的氨基酸及氨基酸甲酯均可由该酶组合催化合成二肽。
2.2 Ｌ－氨基酸连接酶合成丙谷二肽
氨基酸连接酶ｙｗｆＥ（ＥＣ6.3.2.49），该酶在枯草芽孢杆菌中以Ｌ－丙氨酸和Ｌ－抗荚膜菌素为底物合成溶菌杆素，其活性需要Ｍｇ２＋或Ｍｎ２＋的存在，在体外具有广泛的底物特异性。
3. 直接发酵法制备丙谷二肽
考虑到使用Ｌ－氨基酸连接酶进行催化反应需要消耗与底物等摩尔的ＡＴＰ，为了减少生产成本，一个更为可行的方法是通过菌体自身发酵实现二肽的生成。２００７年， Ｔａｂａｔａ等利用代谢工程改造技术构建了一株可以直接发酵生产Ｌ－Ａｌａ－Ｇｌｎ的大肠杆菌。
参考文献：
[1]. 唐蓉萍等, L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成反应研究. 化学研究与应用, 2013. 25(04): 第521-524页.
[2]. 刘洋等, L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成研究. 山东化工, 2014. 43(11): 第6-8页.
[3]. 洪翔, 酶法催化合成L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的研究, 2019, 天津科技大学.
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