本文旨在介绍一种合成3,5-二羟基甲苯的方法，该方法具有高效、可控性和环保性，有望在有机合成领域发挥重要作用。
简介：3，5-二羟基甲苯又称地衣酚、苔黑酚（orcinol，1），被广泛应用于有机合成，是合成白藜芦醇、5-甲基-7-羟基异黄酮的重要原料，并作为化学试剂用于糖的测定和锑、铬、硝酸盐、亚硝酸盐的检定。地衣酚主要存在于苔癣类植物的地衣中，为间苯二酚类化合物。由于在该化合物分子中存在两个羟基，故能与糠醛，三氯化铁等发生颜色反应。长期以来，在分析化学上一直用来鉴定锑、铬、硝酸盐和亚硝酸盐，以及糖类或含糖物质的定量测定，如发酵液中D一核糖、透明质酸（HA）、 血清中的唾液酸（SA）、面粉中的戊聚糖以及食品中的水溶性糖等的测定， 是一种灵敏度的相对较高的分析化学试剂。近年来，随着具有抗肿瘤、保护心血管、抗发炎、调节血脂、保护肝脏等多种有益于人体的生物学功能的化合物白黎芦醇的研究的不断发展，作为合成白黎芦醇的重要原料之一的地衣酚的合成研究 也愈来愈受到人们的重视，其在有机合成中的应用将得到进一步的开发。此外，作为天然源二酚类化合物，地衣酚具有较强的氧化酶抑制活性，可用于果蔬制品的加工和储存，以防止褐变的产生。随着人们生活水品的提高，对食品添加剂的要求也越来越高，以天然源化合物作为食品添加剂具有十分重要的意义。
合成：文献主要以巴豆酸乙酯为原料,在乙醇钠的作用下与乙酰乙酸乙酯环合,经溴代、催化氢解、再水解脱羧制得,总收率为41%,但生产周期长、操作繁琐、收率低。有研究人员设计了一条新的合成路线:以对甲苯胺(2)或邻甲苯胺(4)为原料,经溴代、脱氨、甲氧基化反应合成3,5-二甲氧基甲苯(7),再O-脱甲基制得1,合成路线如下:
该合成路线操作简便,总收率可达52.3%。实验步骤如下：
1. 3，5-二溴-4-氨基甲苯（3）
搅拌下将2（10.7 g，0.1 mol）溶于盐酸水溶液（100 ml，1∶1 ），冰水冷却，于45℃以下慢慢滴加溴（40 g，0．254 mol）的盐酸水溶液（1∶1 ，400 ml），加毕，于40～60℃继续反应至黄色消失。过滤，滤饼水洗，用95％的乙醇重结晶，得白色针状晶体3（25．2 g，95％），mp:75～76℃。
2. 3，5-二溴-2-氨基甲苯（5）
以4（10．7 g，0．1 mol）投料，制备方法同3，得到白色针状结晶5（25．2 g，95％），mp：44～45℃。
3. 3，5-二溴甲苯（6）
将95％乙醇（80 ml）、浓流酸（20 ml）和3（或5）（35．2 g，0．133 mol）投入反应瓶，搅拌，冷却至5℃ ，并在10℃以下滴加亚硝酸钠（14．8 g，0．205 mol）的水（26 ml）溶液。加毕，继续搅拌30 min，然后加入活性铜粉（3．5 g，0．055 mol），停止搅拌并装上回流冷凝管，缓缓加热至气体开始剧烈产生（必要时可用水浴冷却）。反应平稳后，继续回流10 min，改为蒸汽蒸馏，馏出物冷却。析出结晶，过滤得橙色结晶，依次浓 H2SO4（10 ml×2）、水（70 ml）、10％NaOH（10ml×2）和水（200 ml，分次）洗涤，得到浅黄色透明结晶6。(28.3 g,85.1%),mp：38.5～39℃。
4. 3，5-二甲氧基甲苯（7）
将金属钠（9．2 g，0．4 mol）分批加至甲醇（60 ml）中，蒸除过量甲醇后，加入无水DMF（80 ml）、CuI（2．0 g，0．01 mol）和6（15 g，0．06 mol）。于107～115℃回流反应3 h。至溶液变为棕黄色时停止反应，趁热过滤，减压回收DMF。改用蒸汽蒸馏。馏出液分出有机相，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏收集110～112℃/2．27kPa馏分，得到 7（6．7 g，83．3％）
5. 地衣酚（1）将7（8．5 g，0．056 mmol）、氯苯（80 ml）、无水 AlCl3（27．0 g，0．202 mol）投入反应瓶，在110～ 115℃回流反应2 h，冷却，加入稀盐酸调至pH4～5，分出有机层，水层用氯苯萃取（10 ml×2）。合并有机层，氯苯回收，残余物加入适量乙醚，过滤，蒸除乙醚得到棕色固体。加入少量水和适量活性炭加热脱色，过滤，冷却，乙醚萃取，蒸干后得到浅红色结晶1
（5．4 g，77．8％），mp：106～ 108 ℃。
参考文献：
[1]. 周华凤, （1）新型抗癌物-白藜芦醇的合成研究 （2）地衣酚的合成研究, 2003, 西北大学.
[2]. 钱洪胜等, 3,5-二羟基甲苯的合成研究. 浙江工业大学学报, 2004(05): 第84-86页.
[3]. 陈毅平与雷同康, 地衣酚的新合成方法. 中国医药工业杂志, 2002(02): 第9-10页.
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