合成3，4，5－三甲氧基苯甲酸甲酯的方法多样，本文将阐述一些常用的合成方法，以帮助读者更好地理解和应用于3，4，5－三甲氧基苯甲酸甲酯的合成研究。
背景：3，4，5－三甲氧基苯甲酸甲酯是重要的有机合成和药物合成中间体，由该中间体出发，可以合成3，4，5－三甲氧基苯甲酸、3，4，5－三甲氧基苯甲酰肼、3，4，5－三甲氧基苯甲醛、3，4，5－三甲氧基苯甲酰氯等，还可以用于热敏记录材料中用作紫外线吸收剂。经典的合成方法是以没食子酸为原料，先合成3，4，5－三甲氧基苯甲酸，然后再酯化获得。
合成：
1. 方法一：
以没食子酸为原料，甲苯为有机溶剂，在碱性催化剂作用下与硫酸二甲酯反应，一步合成3，4，5－三甲氧基苯甲酸甲酯，收率89.9％。具体步骤为：
在装有恒压滴液漏斗和回流冷凝管 (带无水氯化钙干燥管) 的250mL三口烧瓶中放入磁子, 加入碳酸钾 (6.6g,0.048mol) 、甲苯100mL。加毕,在搅拌下分批加入没食子酸 (1.7g, 0.01mol) 。加毕, 慢慢升温至回流。在甲苯回流条件下慢慢滴加硫酸二甲酯 (8.3g, 0.066mol) , 约1小时滴加完毕。保温, 在保持回流状态下反应。用TLC (展开剂:乙酸乙酯:石油醚=2:1) 每隔1小时检测反应程度。反应完全后, 自然冷却, 把反应体系中所有物质倒入水中。分液、水洗有机相至中性;用无水硫酸镁干燥有机相过夜, 减压下脱去有机溶剂甲苯, 冷冻有机产物12小时, 抽滤水洗有机物, 干燥, 再用无水乙醇重结晶, 干燥, 得白色固体1.92g, 收率89.3%。
2. 方法二：
以没食子酸为起始原料 ,在无机载体试剂 K2CO3/ Al2O3存在下 ,丙酮为反应介质 ,与硫酸二甲酯反应 ,一步合成 3,4 ,5 -三甲氧基苯甲酸甲酯 ,最佳反应条件：以没食子酸 -硫酸二甲酯 - K2CO3(1.0∶6.6∶ 3.7,摩尔比 )投料、于 5 6℃反应 8～ 10 h,总收率 87.2 %。具体步骤如下：
（1）K2CO3/Al2O3无机载体试剂
将K2CO3(30 g)溶于蒸馏水(150 ml)中,加入Al2O3(45 g),在60～70℃的水浴中搅拌1 h,用旋转蒸发仪在水浴上蒸发去水,然后置烘箱中于120℃干燥4 h,即得无机载体试剂K2CO3/Al2O3,取出后迅速置干燥器中冷却备用。
（2）3，4，5－三甲氧基苯甲酸甲酯
在装有恒压滴液漏斗和回流冷凝管(带无水CaCl2干燥管)的250 ml三口烧瓶中加入丙酮(160 ml),搅拌下加入没食子酸(12.4 g 0.066 mol)和无机载体试剂K2CO3/Al2O3(40.0 g,含0.12 mol K2CO3),加热至回流状态下缓慢滴加(CH3)2SO4(37 ml,0.40 mol),约1 h滴毕。回流1h,再分批加入K2CO3/Al2O3(38.2 g,含0.11 mol K2CO3),继续回流至TLC板检测反应混合物中原料点消失,并与3,4,5-三甲氧基苯甲酸同时点板对比以确定反应终点。配合用三氯化铁水溶液检验至反应液不显蓝紫色。加热回流9 h,然后改成蒸馏装置,将丙酮蒸出待用。瓶中余物为灰白色固体,稍冷,用冰水(100ml×3)洗涤后在红外灯下烤干,研细,用丙酮(80 ml×3)浸泡后加热回流,趁热抽滤,滤渣用于下步载体的回收与利用。滤液与前面得到的丙酮蒸出液合并,蒸除大部分丙酮,冷冻析晶后抽滤,自然干燥后用无水乙醇重结晶得白色晶体1(13.0 g, 87.2%),mp82～83℃。
参考文献：
[1]董刚. 查尔酮类似物的合成与性能研究[D]. 广东药学院, 2011.
[2]高兴文,曹俊耀,刘玉琦等. 一步合成3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯 [J]. 广州化工, 2009, 37 (05): 124-125.
[3]李佳凤,廖春节,杨希云等. 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备 [J]. 中国医药工业杂志, 2002, (11): 11-12.
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