本文将讲述如何用2-氯-6-氟吡啶合成2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶，旨在为相关领域的研究人员提供参考依据。
背景：2-氯-6-氟吡啶，英文名称：2-CHLORO-6-FLUOROPYRIDINE，CAS：20885-12-5 ，分子式：C5H3ClFN，外观与性状为淡黄色针状，是一种重要的吡啶类医药中间体，可用于合成2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶。
2,6-二杂环取代吡啶化合物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）等。含氟基团具有高亲脂性，使含氟药物的吸收和转运更加容易，进而提高药物的利用率。因此，含氟有机分子在药物化学、天然产物化学和农药化学等领域具有独特的作用。根据活性叠加原理，将3,3-二氟吡咯与2-氯-6-氟吡啶结合在一起，制备出2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶，然后可以应用于2,6-二杂环取代吡啶化合物的合成，为2,6-二杂环取代吡啶类活性药物分子的设计合成提供重要的药效片段。
应用：合成2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶。
以2-氯-6-氟吡啶和3,3-二氟吡咯盐酸盐为原料,经芳烃亲核取代反应得到2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶,反应收率84%，具体步骤如下：
在100mL三口瓶中加入2-氯-6-氟吡啶 (2.0g, 15.27mmol, 1.00eq. (eq.表示当量, 1.00eq.即表示以2-氯-6-氟吡啶为1当量, 后文n eq.表示用量为2-氯-6-氟吡啶的n倍 (物质的量比) ) , 二甲基亚砜 (DMSO) (30.0mL) , 3, 3-二氟吡咯盐酸盐 (4.4g, 30.50mmol, 2.00eq.) 和二异丙基乙基胺 (DIEA) (7.9g, 61.08mmol, 4.00eq.) 。反应体系在110℃下搅拌2h。TLC监测反应结束后, 反应用乙酸乙酯稀释 (3×50mL) , 饱和食盐水 (100mL) 洗涤, 有机相用无水硫酸钠干燥, 减压蒸除溶剂得到粗品, 柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯=5/1 (V/V) ) 得到目标产物淡黄色固体2.8g, 收率84%。熔点:146~148℃。
在实验中，发现N,N-二异丙基乙基胺具有最佳的催化活性，其收率高达84%。在对碱的用量进行研究时，发现当催化剂的用量减少至3当量时，收率降低至68%；但当碱的用量从4当量增加至5当量时，收率并未明显变化。随着温度的升高，收率显著提高，当温度达到110℃时，收率达到84%；然而，继续升高温度至120℃时，收率并未增加，因此确定反应温度为110℃。将反应时间缩短至1小时时，收率降低至57%；而将反应时间由2小时延长至3小时时，收率基本未变化，因此确定反应时间为2小时。当n (6-氟-2-氯吡啶) ∶n (3, 3-二氟吡咯盐酸盐) 从1/1降低到1/2, 收率逐步提升到84%;继续降低比例到1/3, 当n (6-氟-2-氯吡啶) ∶n (3, 3-二氟吡咯盐酸盐) 从1/1降低到1/2, 收率逐步提升到84%;继续降低比例到1/3。
最适宜反应条件为:N, N-二异丙基乙基胺为反应碱, 使用量为4当量, DMSO为反应溶剂, 110℃反应2h, 最佳物料配比为n (2-氯-6-氟吡啶) ∶n (3, 3-二氟吡咯盐酸盐) =1∶2。该方法具有原料廉价易得、反应收率高、无需金属催化剂等优点, 具有很好的应用前景。
参考文献：
[1]唐文强,高艳荣,仝红娟等.2-氯-6-(3,3-二氟吡咯-1-基)吡啶的合成研究[J].精细与专用化学品,2018,26(07):11-13.DOI:10.19482/j.cn11-3237.2018.07.03
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