本文旨在探讨利用2-氯-6-甲氧基吡啶合成2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶的方法。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：2-氯-6-甲氧基吡啶，英文名为2-Chloro-6-methoxypyridine，分子式为C6H6ClNO，CAS号为17228-64-7，外观与性状为淡黄色液体，是一种重要的中间体，可用于合成2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶。
合成2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶：
2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶是合成新型萘啶类抗菌素的关键中间体。以 2-氯-6-甲氧基吡啶为起始原料，经硝化、Stile 偶联、亲电氟代、烯胺合成、还原环化反应以及溴代反应 6步反应，可合成2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶。具体步骤如下：
（1）2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶(17)的合成
在500 mL 三口瓶中加入 2-氯-6-甲氧基吡啶(24)(42.9 g,0.3 mol)、质量分数为98%的浓硫酸(280 mL)、硝酸钾(60.6 g, 0.6 mol)，缓慢升温至75℃，反应4 小时。TLC 检测反应完全，反应液冷至室温后，倒入装有碎冰(2000 g)的烧杯中，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得浅黄色固体粗品 49.8g。粗品经无水乙醇重结晶、干燥后得浅黄色固体(17)46.8g，纯度 99.6%，收率 83.0%。
（2）2-[1-(乙氧基)乙烯基]-3-硝基-6-甲氧基吡啶(19)的合成
将2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶(17)(25.0g，133.0mmol)双三苯基膦氯化钯(1.4g,2.0 mmol)和二噁烷(175 mL)加入到 500 mL四口瓶中，然后在氮气保护下升温至66℃，2小时内滴加1-乙氧基乙烯基三丁基锡(18)(52.6 g,141.3 mmol)。滴加完毕后同温反应 4 小时，然后降温至室温，反应过夜。剧烈搅拌下加入 10%氟化钾水溶液 160mL，搅拌1小时后抽滤，滤饼用二噁烷洗涤(2x100 mL)。分出有机相，浓缩至约 125 mL。浓缩液中加入环己烷(320 mL)乙酸乙酯(40 mL)和柱层析硅胶(50.0g，400目)搅拌1.5小时后过滤，滤液浓缩得到 29.4 g橙黄油状产物(19)(冰箱中冷藏后得到橙黄色固体)，纯度97.3%，收率98.6%。
（3）1-[(3-硝基-6-甲氧基)-2-吡啶基] 2-氟乙酮(20)的合成
在氮气保护下将 Selectfluor(69.5 g，196.2 mmol)、ACN(140 mL)和水(50 mL)加入到500 mL三口瓶中。然后用冰水浴控温至15℃以下，滴加由化合物(19)(40.0g,178.4mmol)和ACN(130 mL)组成溶液。滴加完毕后允许自动升至室温，搅拌过夜。
次日，加入饱和碳酸氢钠溶液(125 mL)，搅拌30 分钟。浓缩至 160 mL，得黄色悬浊液。向该悬浊液中加入乙酸乙酯(250 mL)和水(50 mL)，搅拌15 分钟后分层，水相再用乙酸乙酯(4x50 mL)萃取; 合并乙酸乙相，依次用水(50 mL)和饱和食盐水(50 mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩得 37.8g橙黄色产物(20)(冷藏后成固体)，纯度 98.1%，收率 98.9%。
（4）(2z)-1-[(3-硝基-6-甲氧基)-2-吡啶基]-2-氟-2-丙烯基-3-(二甲氨基)-1-酮(21)的合成
在氮气保护下依次将化合物(20)(34.9g，163.0 mmol)、甲苯(175 mL)和DMFDMA(75.0g,629.4 mmol)加入到500 mL四口瓶中，然后于65-70℃下反应3小时。TLC 检测至反应终点，然后降至室温，加入环已烷(280 mL);再用冰水浴降温至 10℃以下，搅拌 1小时。过滤，滤饼用环己烷与乙酸乙酯混合溶剂洗涤(105 mL,V:V=1:1)，真空干燥后得黄色固体(21)37.3g，纯度97.4%，收率 85.0%。
（5）3-氟-4-羟基-6-甲氧基-[1,5]萘啶(23)的合成
在500mL四口瓶中加入化合物(21)(60.8g，2258mmol)和AcOH(300 mL)，在氮气保护下升温至55℃,然后停止加热。分批加入还原铁粉(38.0g,678.6 mmol)控制还原铁粉加入速度，以维持反应温度在 70-80℃之间。加完后在 80℃ 继续反应 2小时。TLC检测反应终了后，在硅藻土的助滤下热滤，并依次用 ACOH(150mL)、DCM (250 mL)洗涤滤饼。滤液浓缩至180 mL后倒入水 (2700 mL)中，搅拌1小时；再降温至5-10℃下，搅拌2小时；过滤，滤饼再用水(1350 mL)打浆，并用固体碳酸氢钠调节 pH=6-7;再次过滤、水洗、真空干燥后得 42.0 g 灰褐色固体产物(23)，纯度 99.4%，收率 96.1%。
（6）2-甲氧基-7-氟-8-溴[1,5]萘啶(1)的合成
在氮气保护下将化合物(23)(19.4 g，100.0 mmol)和 DMF(180 mL)加入到500mL四口瓶中，然后冰水浴降温至5℃以下;滴加三溴化磷(32.4 g, 120.0 mmol),控制滴加温度在 0-5℃。滴加完毕后，不再控温，允许其自动升温至室温，反应2小时。HPLC检测反应终了后，在低于 30℃以下，滴加水(250 mL);然后剧烈搅拌下分批加入 26g固体碳酸调节 pH 至中性。(起泡厉害，可以加少量乙醚消除。)过滤干燥得土褐色产物(1)24.8 g，纯度 99.8%，收率 96.5%。
参考文献：
[1]寿其生.新一代抗菌素药物中间体2-甲氧基-7-氟-8-溴-[1，5]萘啶的合成[D].复旦大学,2012.
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