合成雷诺嗪是一项具有重要意义的化学任务，它在医药和农业领域中有着广泛的应用和潜力。
简介：雷诺嗪(Ranolazine)是一种新型抗心绞痛药物,化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基]-4-[N-(2,6-二甲基苯基)氨基甲酰甲基]哌嗪, 由美国Syntex公司研制开发,现已在美国上市。该药为脂肪酸氧化酶抑制剂,它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护,同时对心率、血压及血流动力学不产生影响，可有效治疗心绞痛,也可与其它抗心绞痛药物联合使用,避免患者心脏功能进一步受到损害。国内目前尚没有企业生产,因此研究其合成工艺具有重要意义。在现有的联合用药调查中,雷诺嗪兼备钙拮抗药作用和β-受体阻断效果,并有其独特的作为脂肪酸部分氧化抑制剂具有的全新作用机制。在国外已经完成了用于稳定型心绞痛治疗的Ⅲ期临床实验。
经典合成工艺：
1. 路线一
采用2，6－二甲基苯胺与氧乙酰氧酰化得2－氯－N－（2，6－二甲基苯基）乙酰胺1，再用化合物1与二乙醇胺取代得化合物2，化合物2再经氯化后得到2－［N，N－二－（2－氯乙基）氨基］－2，6－ 二甲基乙酰苯胺3，最后用3－（2－甲氧基苯氧基）－ 1－氨基－2－丙醇与化合物3进行环合生成目标化合物。
该路线避免使用了大量的哌嗪，但反应步骤较长，总收率低，不适用大规模生产。
2. 路线二
参照路线1中合成化合物1， 再以邻甲氧基苯酚与环氧氯丙烷缩合得到1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－环氧丙烷，再经哌嗪取代，得到化合物4，化合物1和4缩合得到目标产物。
3. 路线三
直接以哌嗪为基本原料，与N－（2，6－二甲基苯基）－2－氯－乙酰胺1反应得到化合物5，化合物5 再与1－（2－甲氧基苯氧基）－2，3－环氧丙烷6进行环加成，得到产物雷诺嗪。
4. 路线四
专利CN 115745912 A公开了一种制备高纯度雷诺嗪的方法，方法首先以式(II)所示2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺与哌嗪反应，经过加水、蒸馏回收溶剂、过滤、萃取、浓缩得到高纯度的式(IV)所示中间体产物，摩尔收率为80-81％，HPLC纯度大于99.8％，产物中哌嗪和基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留均小于1.0ppm，哌嗪残留小于0.05％。式(IV)中间体再与式(V)缩水甘油醚在含有酮类试剂的溶剂中经反应、降温、析晶、过滤、干燥，可直接得高纯度的雷诺嗪产品，HPLC检测纯度大于99.6％，产品中的基因毒性杂质2,6-二甲基苯胺残留小于0.3ppm，两步总收率可达76％。
5. 路线五
目前有关雷诺嗪的制备方法，已有众多国内外文献资料报道相关方法。其中，最为主要的制备方法是采用2,6-二甲基苯胺为起始原料，与氯乙酰氯合成得到式(II)所示中间体2-氯-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺，然后再与哌嗪或哌嗪酸式盐制备得到相应式(IV)所示中间体，该中间体再与式(V)所示缩水甘油醚反应得到式(I)所示雷诺嗪。
参考文献：
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[2]郑晋鄂,汤军,罗智等.雷诺嗪的合成工艺改进[J].中国药师,2007(12):1176-1177.
[3]浙江海洲制药有限公司. 一种制备高纯度雷诺嗪的方法:CN202211348848.4[P]. 2023-03-07.
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