如何制备6-氯烟酰叔丁胺并应用于新型NK1受体拮抗剂的制备? ¹

6-氯烟酰叔丁胺是一种有机中间体，可以通过6-氯烟酸为起始原料制备得到。

制备方法

制备6-氯烟酰叔丁胺的方法如下：首先将亚硫酰氯（25.75mL，349.3mmol）和DMF（0.5mL，6.35mmol）加入到搅拌的6-氯烟酸（50.0g，317.3mmol）在甲苯（250mL）中的悬浮液中，然后加热至80℃，搅拌2.5小时。冷却至室温并用甲苯（125mL）稀释后，在40分钟内加入叔丁胺（100.5mL，952.0mmol），使温度不超过25℃。在室温下搅拌30分钟后，加入2N NaOH水溶液（250mL），再搅拌30分钟后，分离各相。用甲苯（2×100mL）萃取水相。将合并的有机萃取物用去离子水（2×100mL）和盐水（100mL）洗涤，干燥（Na₂SO₄），在40℃下在旋转蒸发器上浓缩并在室温下在高真空下干燥5小时，最终得到6-氯烟酰叔丁胺（66.8g，99％）。

应用领域

6-氯烟酰叔丁胺（下图中的23）可用于制备化合物27，该化合物是一种新型NK1受体拮抗剂。最近的临床试验证明了NK1受体拮抗剂在治疗抑郁症、焦虑和控制化疗引起的恶心方面具有重要的治疗应用。

主要参考资料

[1] Hoffmann-Emery F , Hilpert H , Scalone M , et al. Efficient Synthesis of Novel NK1 Receptor Antagonists:? Selective 1,4-Addition of Grignard Reagents to 6-Chloronicotinic Acid Derivatives[J]. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(5):2000-2008.