本文旨在探讨合成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶的方法，以期为该类化合物的合成提供有益的参考和启发。
背景：4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶（1）是一种重要的有机中间体，用于合成广谱抗菌药物磺胺多辛。在农药领域，它被广泛应用，也是合成水杨酸嘧啶类除草剂的重要中间体之一。
Bretschneider的研究指出，可以以2-甲氧基－丙二酸二甲酯为起始原料，与硫脲缩合成巯基嘧啶环，然后使用兰尼镍脱巯基，得到4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶的水溶液，再用三氯氧磷氯化得到产物。然而，由于中间体4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶在水中溶解度较大，从水中提取较困难，导致产品总收率较低。Neal的研究表明，可以以甲脒基盐为环合剂，在甲醇钠催化下与2-甲氧基－丙二酸二甲酯环合成嘧啶环，再氯化得到产品。然而，由于甲脒基盐价格昂贵，该路线不适合用于工业化生产。
合成：
以2-甲氧基-丙二酸二甲酯为原料经与氨气反应得到氨解中间体，再与甲酰胺环合成嘧啶环，最后氯化得到目标化合物4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶。具体步骤如下：
（1）2-甲氧基-丙二甲酰胺(3)的合成：
将16.2 g(0.1 mol)2-甲氧基-丙二酸二甲酯(2)加入到250 ml 三颈瓶中，加入100 ml甲醇溶解，降温至0 ℃，通氨气3 h，停止反应，过滤，少量冷甲醇洗涤，40 ℃真空干燥，得11.2 g白色固体，收率达85%。熔点实测值203～205 ℃。
（2）4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐(4)的合成
将6.8克乙醇钠、100毫升乙醇和10.56克（0.08摩尔）2-甲氧基-丙二甲酰胺依次加入到250毫升圆底烧瓶中，20摄氏度下搅拌30分钟，然后加入5克（0.11摩尔）甲酰胺，进行回流反应5小时。反应后进行过滤，用少量乙醇洗涤，然后在50摄氏度下真空干燥，得到10克白色固体，收率达67%。
（3）4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1)的合成
在9.3 g (0.05 mol)4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠盐中加入50 ml二氯甲烷，20 ℃搅拌1 h，降温至0 ℃，缓慢滴加40 ml三氯氧磷和8 ml N，N -二甲基苯胺，控制温度低于10 ℃，滴毕，加热回流1 h，蒸出二氯甲烷，将剩余物倒入150 ml冰水中，搅拌1 h，过滤，乙醇重结晶，得6.5 g固体，收率达73%。熔点实测值为55～57 ℃。KBr压片，红外光谱数据为3 410、1 630、1 543、1 450、8 70 cm-1; 溶剂为CDCl3，核磁数据为8.35(s，1H)，3.88 (s，3H);经质谱分析，最大峰为分子离子峰(179)。
研究表明，环化反应和氯化反应对最终产品质量有直接影响。传统合成嘧啶环的方法是使用1，3-二羰基化合物与二胺类化合物（如硫脲）进行合成，但脱巯基后处理复杂且收率较低。在环化反应中，回流5小时，n(甲酰胺)∶n(2-甲氧基-丙二甲酰胺)比例为1.4∶1；在氯化反应中，使用二氯甲烷作溶剂可减少三废处理，N，N-二甲基苯胺作催化剂效果良好。这种条件下，总收率可达42%。
参考文献：
[1]吴晓琼，傅志贤，曹国庆等.4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成新法[J].安徽农业科学，2010，38(15):7729-7730.DOI:10.13989/j.cnki.0517-6611.2010.15.055
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