4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶是合成波生坦的重要组成部分，其合成工艺一直备受研究和关注。
简述：波生坦中间体(I)，又名4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶，英文名称：4,6-Dichloro-5-(2-Methoxyphenoxy)-2,2-Bipyrimidine，CAS：150728-13-5，分子式：C15H10Cl2N4O2，外观与性状：棕色固体，用于合成波生坦。
合成：
1. 方法一：
（1）2-(2-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二乙酯(5)的合成
将1.15 g(50 mmol)钠溶解在60 mL甲醇中,加热回流至钠全部溶解,冷却至室温,30 min内滴加2-甲氧基-苯酚(2)5.54 mL(50 mmol),室温搅拌30 min,减压浓缩得到白色固体。将白色固体悬浮于干燥甲苯中,在室温下1 h内向其中滴加2-溴代丙二酸二乙酯7.61 mL(50 mmol),室温反应1 h。依次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产品,经柱色谱分离得到淡黄色油状物6.83 g,收率48.40%。
（2）5-(2-甲氧基-苯氧基)-1H-[2,2’]二吡啶基-4,6-二酮(8)的合成
将21.2 g (75 mmol)2-(2-甲氧基-苯氧基)-丙二酸二乙酯(5)溶解在150 mL的四氢呋喃中,加入16.8 g(150 mmol)叔丁醇钾(7),室温反应30 min。将7.92 g(50 mmol)嘧啶甲脒盐酸盐(6)与8.4 g(50 mmol)叔丁醇钾溶解在15 mL DMSO中,并于室温下1 h内滴加至上述反应液中,回流8 h。减压蒸馏除去溶剂,残留物加150 mL水,经甲苯萃取(50 mL×3),水层用0.5 mol·L-1的盐酸调pH值为2.0～3.0,大量固体析出,滤集固体,减压干燥,得黄色固体8.75 g。未经重结晶纯化,直接进行下步反应,粗产物收率56%。
（3）4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-二吡啶(10)的合成
将6.24 g(20 mmol)5-(2-甲氧基-苯氧基)-1H-[2,2’]二吡啶基-4,6-二酮(8)溶解在100 mL乙腈中,加入7 mL 2,4-二甲基吡啶(9)(60 mmol), 室温下1 h内滴加三氯氧磷7.3 mL(80 mmol),回流8 h。减压蒸馏除去溶剂,残留物加150 mL氯仿,经饱和碳酸氢钠和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗产品,经柱色谱分离得白色固体4.67 g,收率66.7%。mp 149.0～150.0 ℃。
2. 方法二：
以 5-(2甲氧基苯氧基)-[2,2’-二嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮（化合物2）和 三氯氧磷(POCl3)为原料，反应方程式如下：
具体步骤为：在室温下，在配有搅拌器、温度计和回流冷凝装置的反应瓶中依次加入12.5ml三氯氧磷、10.5g 5-(2甲氧基苯氧基)-[2,2’-二嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮，搅拌下缓慢加热至110℃，保温加热回流3小时。反应结束后冷却反应液至30.0~40.0℃,将反应液转入预冷至5±5℃的水中, 5±5℃搅拌 2.0小时后抽滤，滤饼用饮用水洗涤三次，60±5℃真空干燥 8.0~13.0小时含水量不超过 1.0%，得11.0g 化合物4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2’-二吡啶，收率为 96.0%。
参考文献：
[1]吕少风. 波生坦的合成研究[D]. 浙江大学, 2012.
[2]杨宁,董俊军,刘克良. 内皮素受体阻断剂波生坦的合成 [J]. 中国药物化学杂志, 2005, (04): 230-233+5.
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