这篇文章将详细介绍如何利用4-苄氧基-3-硝基苯乙酮合成(R，R)-福莫特罗的重要中间体，这一方法在医药等领域具有重要的意义。
背景：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮是合成(R， R)-福莫特罗的重要中间体。
福莫特罗(Formoterol)是一种长效选择性β2-肾上腺素受体激动剂，是由日本山之内制药株式会社中央研究所开发的第三代β2-肾上腺素受体激动剂平喘药物，1985年8月在日本获得生产许可证，1986年3月其片剂首次在日本上市，商品名为安通克。福莫特罗虽然属于长效受体激动剂（作用持续8-12小时），但它的起效速度不逊于同类的短效受体激动剂（给药后3-5 min起效），因此它兼具短效受体激动剂起效快及长效受体激动剂作用持续时间长的特性，而备受关注。
应用：合成(R， R)-福莫特罗的重要中间体(R)-4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷
1. 方法一：
4-苄氧基-3-硝基苯乙酮，在室温下与液溴反应得到1-(4’-(苄氧基)-3 -硝基苯)-2-溴乙酮，收率76.4%；1-(4’-(苄氧基)-3 -硝基苯)-2- 溴乙酮以硼氢化钠作还原剂得到4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷，收率79.6%；外消旋4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷以(R， R)-Salen-CoⅢ为手性拆分试剂，经水解动力学拆分得到手性侧链(R)-4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷，收率41.7%，ee值99%以上。具体步骤如下：
（1）1-(4’-(苄氧基)-3 -硝基苯)-2-溴乙酮的合成
在250 mL的三口烧瓶中，加入4-苄氧基-3-硝基苯乙酮（12.0 g，44.27 mmol）、40 mL乙腈，搅拌下逐渐滴加液溴（7.4 g，46.30 mmol）的乙腈溶液（30 mL），溶液变澄清后，逐渐有固体析出，继续在室温下搅拌12h，TLC监测反应进程，反应完全后，抽滤（母液可重复使用），滤饼用乙酸乙酯冲洗，烘干得灰白色固体11.8 g（收率76.4%）。m.p. 136～138 ℃。
（2）4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷的合成
在250 mL三口烧瓶中，加入1-(4’-(苄氧基)-3-硝基苯)-2-溴乙酮（11 g，31.52 mmol）、120 mL乙醇、室温条件下向体系中逐渐滴加硼氢化钠（2.4 g，63.15 mmol）的水溶液（23.5 mL），加完后，室温下搅拌8h，TLC监测反应进程，反应完全后，抽滤，滤饼加入水和二氯甲烷搅拌10分钟，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液真空浓缩得到浅黄 色晶体6.8g（收率79.6%）。m.p. 87.5～89.2 ℃。
（3）(R)-4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷的合成
在250 mL单口烧瓶中加入4-苄氧基-3-硝基苯环氧乙烷（6 g，22.13 mmol）、 30 mL四氢呋喃、(R， R)-Salen-CoШ（0.7g，1.05 mmol）、搅拌下滴加水（0.22 g， 12.2 mmol），室温下搅拌72h，TLC监测反应完毕后，浓缩反应液，残余物中加入水和石油醚搅拌，分出有机层，水层用石油醚反复萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物用二氯甲烷/石油醚重结晶得到淡黄色固体2.5 g（收率41.7%）。
2. 方法二：
以4-苄氧-3-硝基苯乙酮为原料，经溴代、不对称还原、选择性还原硝基和甲酰化，合成(R，R)-福莫特罗关键中间体(母核)(R)-N-[2-苄氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苯基]甲酰胺(2)。合成路线如下：
参考文献：
[1]罗茂. （R,R）-福莫特罗及其中间体的合成研究[D]. 浙江理工大学, 2023. DOI:10.27786/d.cnki.gzjlg.2023.001193
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