如何制备4,7-二氯-1-茚酮? ¹

背景及概述^[1]

4,7-二氯-1-茚酮是一种常用的医药合成中间体。

制备^[1]

下面是制备4,7-二氯-1-茚酮的步骤：

1)合成3-（2，5-二氯-苯基）-丙烯酸（16）。

将1,4-二氯-2-碘-苯（15）（2.931g，10.74mmol），丙烯酸（0.96mL，14mmol），乙酸钯（II）（0.022g，0.10mmol），三乙胺（3.5mL）和乙腈（4.0mL）加入密闭管中，在110°C下加热1小时。将悬浮液冷却至室温，并通过过滤除去催化剂。将滤液倒入10％HCl（250mL）中，并通过真空过滤收集沉淀的固体，用水洗涤直至滤液的pH为6。将其进一步真空干燥，得到2.190g（94％）的目标化合物，为浅奶油色粉末。通过1HNMR（DMSO-d6）验证其结构。

2)合成3-（2，5-二氯苯基）-丙酸（17）。

将16（1.825g，8.408mmol）和Pt（IV）氧化物（0.025g）的悬浮液在H2（由气球保持）下在EtOAc（80mL）中于室温搅拌24小时。通过过滤除去催化剂，并在旋转蒸发仪上除去滤液中的溶剂。将残余物进一步真空干燥，得到1.734g（95％）的目标化合物，为白色粉末。通过1HNMR（CDCl3）验证其结构。

3)合成4,7-二氯-1-茚酮（18j）。

将17（1.542g，7.039mmol）的SOCl2（15mL）溶液回流4小时，然后冷却至室温，并蒸馏出过量的SOCl2。将残留的液体在吸水器压力下干燥，并溶解在CS2（18mL）中。然后加入AlCl3（1.200g，9.000mmol），将混合物在氮气下回流24小时。蒸馏出CS2，并将残留的固体在冰浴中冷却，并通过缓慢加入冷的10％HCl（25mL）进行后处理。将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc用5％NaHCO3，水，盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，并在高真空下干燥残余物，得到1.001g（71％）的目标化合物4,7-二氯-1-茚酮，为黄色粉末。通过1HNMR（CDCl3）验证其结构。

主要参考资料

[1] Synthesis and SAR of Novel Di- and Trisubstituted 1,4-Dihydroquinoxaline- 2,3-diones Related to Licostinel(Acea 1021) as NMDA/Glycine Site Antagonists