2-哌嗪甲醇二盐酸盐的应用及制备方法？ ¹

背景及概述^[1]

2-哌嗪甲醇二盐酸盐是一种医药中间体，可用于制备PARP抑制剂。PARP-1是PARP酶家族的成员，该酶家族包括PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP等。PARP在DNA链断裂的修复中起着重要作用，因此抑制PARP是一种常用的癌症治疗方法。特别是在与DNA损伤治疗结合使用时，如电离辐射、甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂以及其他化学治疗剂如顺铂和博来霉素等，PARP抑制剂表现出特别高效的治疗效果。

应用^[1]

2-哌嗪甲醇二盐酸盐可用于制备一种PARP抑制剂，该化合物的结构为6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈。

制备方法如下：

将2-哌嗪甲醇二盐酸盐(100mg，0.53mmol)溶解在DMSO(3mL)中，室温下加入6-氯吡啶-3-甲腈(88mg，0.63mmol)、K2CO3(146mg，1.062mmol)和Cu(MeCN)4PF6(3.9mg，0.01mmol)。将反应混合物在140℃下加热12小时，直到TLC显示起始物完全消耗。然后用水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗残余物，通过柱色谱纯化(100-200硅胶，5g，5％MeOH-DCM)得到白色固体状的6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(50mg，32％)。LCMS:m/z:219[M+H]+。

将6-[3-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈盐酸盐(120mg，0.55mmol)和3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酸(120mg，0.55mmol)溶解在干燥DMF(2mL)中，室温下加入EDC·HCl(157mg，0.825mmol)、HOBt(113mg，0.825mmol)和DIPEA(0.2mL，1.1mmol)，并搅拌反应16小时，直到TLC显示起始物完全消耗。然后用冷水(20mL)淬灭反应并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，减压浓缩得到残余物，通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的6-[3-(羟甲基)-4-[3-(4-氧代-3H-喹唑啉-2-基)丙酰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲腈(26mg，11％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780082024.8 聚-ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂