本文将介绍如何合成1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐，这是一种重要的化合物，具有广泛的应用前景。
背景：近年来，研究表明苯基哌嗪类化合物的结构-活性关系（SAR）不同，具有不同程度的5-羟色胺受体阻断活性。此外，将该部分与其它部分载体相结合可使化合物具有中枢或外周降压活性。其中，1－（4－甲氧苯基）哌嗪是苯基哌嗪类抗高血压药物的主要中间体。
合成：1－取代苯基哌嗪的合成路线有两条。其中有一条路线为：以β，β’－二氯代二乙基胺盐酸盐为起始原料，在质子中和剂存在的条件下，通过与取代苯胺进行环合反应而制得目标化合物。
该合成路线中，由于β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐结构中的伯卤代烷在卤素位置上的空间位阻较小，因此容易受到胺基的亲核进攻，卤素会从被进攻方向的背面离去。此外，如果苯伯胺基的苯环对位有供电性基团取代，可以增强其亲核性，有利于对伯卤代烷的亲核进攻。最后，在质子中和剂存在的条件下，卤代烷与苯胺环合产生的氯化氢可转化为极难电离物质—水，从而使反应平衡有利于产物方向。
付晓钟等人将此路线作为化合物1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐的合成方法。具体步骤为：
将β,β′-二氯代二乙基胺盐酸盐8.925g, 0.05 mol加入30 ml甲醇中加热溶解回流,另将5.15 g, 0.05 mol对甲氧基苯胺溶解于10 ml甲醇中,缓慢滴加入上述体系内,滴毕,回流反应数小时,稍冷后加入无水碳内(2.65 g,0.025 mol),继续回流反应数小时。反应进程用TLC检测(硅胶G-CMC,苯∶乙醚∶甲醇∶浓氨为8.5∶10∶1∶0.5 ml,碘化铋钾显色),至反应完全后,趁热过滤,获得的固体物用甲醇重结晶,得白色针晶。熔点温度207～208 ℃。
在合成目标化合物的过程中，研究了使用MeOH, EtOH, I-PrOH, n-BuOH作为反应溶剂。在预实验中发现，随着反应溶剂的沸点升高，所得产物的性状由雪白色针晶转变为灰白色针晶、暗灰色固体粉末、灰褐色固体粉末，收率由75.5%逐渐降至58%。这表明溶剂的沸点对反应有较大影响。在反应中，β,β'-二氯代二乙基胺盐酸盐与对甲氧基胺环合反应所需的活化能较低。在高沸点的反应溶剂中，由于反应物与底物结构中均存在双活性基团，易发生氧化、聚合反应，从而使产物品质下降，收率降低。因此，对该反应而言，甲醇为最佳的反应溶剂。
参考文献：
[1]付晓钟,袁牧,张珏等.1-(4-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐的合成[J].贵阳医学院学报,1999(04):337-339.DOI:10.19367/j.cnki.1000-2707.1999.04.005.
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