如何制备Boc-1-氨基环丁烷羧酸并应用于化合物合成? ¹

背景及概述^[1]

Boc-1-氨基环丁烷羧酸是一种有机中间体，可以通过1-氨基环丁基甲酸与二碳酸二叔丁酯反应制备得到。

制备^[1]

将1-氨基环丁基甲酸 (500mg，4.34mmol)搅拌下溶解于10mL 0.5M氢氧化钠溶液中，加入10mL 1，4-二氧六环和二碳酸二叔丁酯(1.42g，6.51mmol)，反应15小时。用乙醚萃取(20mL×2)，滴加1M盐酸至水相pH为4，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物Boc-1-氨基环丁烷羧酸(750mg，白色固体)，产率：80.6％。

应用^[1]

Boc-1-氨基环丁烷羧酸可用于制备化合物4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮。该化合物是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。

第一步

N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯

将4-[[7-(哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(397mg， 0.93mmol)搅拌下溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入Boc-1-氨基环丁烷羧酸(200mg，0.93mmol)，1-羟基苯并三唑(189mg，1.40mmol)， 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(268mg，1.40mmol)和三乙胺(0.4 mL，2.80mmol)，反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、饱和氯化钠溶涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪 -1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯 (430mg，浅黄色固体)，产率：79.6％。MS m/z(ESI)：488.2[M-100+1]。

第二步

4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮

将N-[1-[4-[5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基]哌嗪-1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.73mmol)搅拌下溶解于10mL 2M氯化氢的甲醇溶液中，反应10小时。减压浓缩，加入20mL水，滴加氨水至反应液pH为8，用乙酸乙酯萃取(30mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮(310mg，白色固体)，产率：86.8％。MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.09(s，1H)，8.44-8.46(m，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.14-7.15(m，2H)，4.58(t，2H)，4.22(s，2H)，3.75-3.77(m，2H)，3.68-3.70(m，2H)，3.58-3.60(m，2H)，3.34-3.36(m，2H)，3.18(t，2H)，2.71-2.75(m，2H)，1.95-1.99(m，4H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201010249636.1 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用