如何制备6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯? ¹

2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷是医药工业中备受关注的化合物。19世纪30年代已有报道，成为有机合成领域的研究热点。而6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是合成2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷的关键中间体。研究表明，6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯及其相关中间体对氮杂替丁和环丁烷的进一步选择性衍生具有重要意义，为新化合物进入与哌啶环体系互补的化学空间提供了便捷的途径。

6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的英文名称为tert-Butyl 6-hydroxy-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate，化学式为C11H19NO3，分子量为213.273，CAS号为1147557-97-8，呈白色固体。

制备方法

本文介绍了制备6-羟基-2-氮螺[3.3]叔丁基-2-羧酸庚烷的方法。首先以环氧溴化物为起始物料，经开环反应得到氰乙酸乙酯闭环产物，然后与对甲苯磺酰氯反应生成氮杂螺[3.3]庚烷。为了方便分离纯化，使用Boc酸酐对胺进行保护。最后得到6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。

图1 6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯合成路线图

上述反应的试剂和产率如下：（I）76%（II）氰乙酸乙酯；K2CO3，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），55%；（III）NaBH，95%；（IV）对甲苯磺酰氯（TsCl），三乙胺（TEA），4-二甲氨基吡啶（DMAP），91%；LiAlH4；（VI）二碳酸二叔丁酯（BOC2O），82%；（VII）Pd(OH)2，90%；（VIII）戴斯-马丁氧化剂（DMP），72%。

在0°C下，通过向6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的甲醇溶液中加入硼氢化钠，经过一系列步骤，最终得到白色固体的6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。

参考文献

[1] CN201280037541.0