引言：
氯尼达明（Lonidamine）作为一种药物，其作用机制主要涉及调控细胞能量代谢和凋亡途径。对于氯尼达明的作用机制的深入理解，有助于进一步开发其在肿瘤治疗中的应用潜力。
简介：什么是氯尼达明？
氯尼达明（Lonidamine，LND）是一种干扰癌细胞能量代谢的药物，主要通过影响线粒体结合己糖激酶(HK)来抑制有氧糖酵解活性。在这种情况下，LND可能损害需要能量的过程，如从放射治疗和某些细胞毒性药物引起的潜在致命损伤中恢复。
LND是吲唑-3-羧酸的衍生物，已知在肿瘤细胞中选择性地抑制有氧糖酵解和能量代谢。LND 还可以抑制呼吸复合物 II 的琥珀酸-泛醌还原酶活性，导致活性氧 （ROS） 的形成增强。
1. 氯尼达明的性质
氯尼达明，英文名:Lonidamine，英文简称:LND，化学名:1-(2，4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-羧酸，英文名:1-[(2，4-dichlorophenyl)methyl]-1H-indazole-3-carboxylicacid，分子式:C15H10Cl2N2O2，分子量:321.16，熔点:207℃~209℃，CAS号:50264-69-2，白色或类白色粉末。
2. 氯尼达明机制
（1）抗肿瘤作用机制
氯尼达明 (LND) 最初是作为一种抗精子生成剂引入的。后来发现它具有抗癌活性，可使肿瘤对化疗、放疗、光动力疗法和高温疗法敏感。尽管其作用机制尚不清楚，但已知 LND 治疗可以靶向癌细胞中的代谢途径。据报道，它通过抑制糖酵解和线粒体呼吸来改变肿瘤细胞的生物能学，而间接证据表明，它还抑制了由质子连接单羧酸转运体 (MCT) 家族成员介导的细胞 L-乳酸流出，以及线粒体丙酮酸载体 (MPC) 将丙酮酸吸收到线粒体中。最近的研究表明，LND 可有效抑制大鼠肝线粒体分离物中的 MPC 活性（Ki2.5 μM），并协同抑制非洲爪蟾卵母细胞中表达的 MCT1、MCT2 和 MCT4 的 L-乳酸转运，K值为0.5，希尔系数分别为 36–40 μM 和 1.65–1.85。在大鼠心脏线粒体中，LND 以类似的效力抑制 MPC，并且对丙酮酸的非偶联氧化的抑制效果比对谷氨酸等其他底物（ IC 50 ~20 μM）更有效（IC 50 ~7 μM）。LND 抑制呼吸复合物 II 的琥珀酸-泛醌还原酶活性，但不完全阻断琥珀酸脱氢酶活性。 LND 还通过复合物 II 诱导细胞活性氧，据报道，它通过抑制戊糖磷酸途径促进细胞死亡，从而抑制 NADPH 和谷胱甘肽生成。MPC 抑制是 LND 最敏感的抗肿瘤靶点，同时对 MCT 介导的 L-乳酸流出、复合物 II 和谷氨酰胺/谷氨酸氧化也有额外的抑制作用。
（2）抑制糖酵解
氯尼达明最初被开发用于癌症治疗，已被证明可以阻止相对缺氧的肿瘤细胞所依赖的糖酵解。氯尼达明如何抑制糖酵解？氯尼达明是一种口服小分子，通过灭活己糖激酶来抑制糖酵解。己糖激酶是一种催化葡萄糖的酶，葡萄糖是糖酵解的第一步（如下图所示）。氯尼达明对己糖激酶的抑制作用已得到充分证实。此外，有证据表明氯尼达明可能会增加程序性细胞死亡。这源于以下观察：线粒体和线粒体结合的己糖激酶对于诱导细胞凋亡至关重要；因此，直接影响线粒体的药物可能会引发细胞凋亡。事实上，氯尼达明的体外模型表现出细胞凋亡的特征，包括线粒体膜去极化、细胞色素 C 释放、磷脂酰丝氨酸外化和 DNA 碎片化。
3. 氯尼达明临床试验
氯尼达明（LND） 已与标准化疗药物联合用于多种癌症的临床试验。LND之前在针对肺癌的II期和III期试验中进行了评估，并被证明是安全的，但疗效有限。
（1）报道一
在一项 II 期研究中，32 名既往接受过治疗的晚期乳腺癌患者接受了氯尼达明的每日分次口服剂量为 600 毫克。在 28 名可评估反应的患者中，3 例 （11%） 达到部分缓解（4-24+ 个月），3 例 （11%） 获得轻微缓解。2 名患者病情稳定（超过 3 个月），20 名患者病情进展。毒性非常轻微。31 例患者中有 16 例 （53%） 有肌痛，中位持续时间为 2 周。通过核磁共振波谱对四名患者进行了研究，但这些变化与肌痛的程度无关。未观察到其他主要副作用，也不需要减少剂量。在治疗开始后 1 个月，已在 17 名患者中研究了洛尼达明的药代动力学。在所有患者的血浆中都检测到氯尼达明，但氯尼达明水平与临床反应或毒性之间没有明确的关系。氯尼达明似乎对晚期乳腺癌有活性，其低毒性允许与化疗进行联合研究。
（2）报道二
LND 已被证明可以逆转对顺铂的耐药性并增强顺铂活性实验模型和临床研究。在一项紫杉醇、顺铂和氯尼达明在晚期卵巢癌中的II 期研究中，35 名连续的晚期卵巢癌患者，之前未接受过化疗，第 1 天静脉注射 (i.v.) 紫杉醇 135 mg/m2（3 小时输注），第 2 天静脉注射顺铂 75 mg/m2，外加口服 (p.o.) LND 450 mg/die，从化疗前两天开始连续 6 天，每 3 周一次，共 6 个周期。在 10 名有可测量疾病的女性中，有 8 名 (80%) 出现完全加部分反应。在25例可评估疾病的患者中，仅4例（16%）出现临床进展。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为28.5（95%可信区间（CI）22.2–34.8）和46.5（95%CI 32.4–60.00）个月。9例（26%）患者出现3–4级中性粒细胞减少症。33例（94%）患者出现脱发，5例（14%）患者出现恶心呕吐（3级）。总之，CDDP/紫杉醇联合LND治疗晚期卵巢癌是有效且耐受性好的。
由于氯尼达明具体的作用机制和副作用与标准抗肿瘤药物的作用机制和副作用不重叠，因此已广泛研究将氯尼达明与标准化疗相结合用于治疗实体瘤。此外，氯尼达明增强放射治疗活性已被考虑用于转移性癌症病变的姑息治疗。治疗晚期乳腺癌、卵巢癌和肺癌的 II-III 期临床试验的令人鼓舞的结果必须通过更大规模的研究来证实。
4. 建议
与传统抗癌药物相比，氯尼达明提供了一种独特的治疗方法。传统的抗肿瘤药物一般作用于增殖细胞的细胞分裂，因而通常有骨髓抑制作用，并引起用药患者脱发、胸腺和脾萎缩以及消化道损伤等并发症,而且有时还有致突的促进作用。然而，氯尼达明与传统抗肿瘤药物的作用机制完全不同，它主要是抑制癌细胞中糖的代谢从而影响癌细胞的能量代谢，因而没有传统肮肿瘤药物的这些毒副作用。它针对癌细胞的能量代谢，有可能降低传统疗法中常见的耐药性风险。此外，氯尼达明与其他药物联合使用也显示出良好的前景，有可能降低这些药物的剂量和副作用。然而，对氯尼达明的研究仍在进行中，其自身的副作用和治疗方案需要进一步研究。
参考：
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[2]https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/lonidamine
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[4]https://europepmc.org/article/med/12730701
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[6]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959804900004007
[7]https://www.nature.com/articles/bjc1991356
[8]https://go.drugbank.com/drugs/DB06266
[9]殷剑.抗肿瘤药氯尼达明的合成研究[D].南京理工大学,2014.
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