引言：
当涉及到药物治疗时，了解药物的用途至关重要。氯尼达明（Lonidamine）作为一种药物，具有特定的应用领域和治疗目的。如果您对氯尼达明的用途有疑问，最佳的做法是咨询医生或专业医疗保健提供者。他们可以根据您的具体情况和需求，为您提供准确的信息和建议，帮助您更好地了解氯尼达明这种药物的用途及其在治疗中的作用。
简介：
氯尼达明（LND）是一种吲唑类衍生物，最初是由意大利 Aigelini 公司在 1976 年开发的，以商品名 Doridamina 作为杀精剂的意大利上市销售的，并发现其作用原理与它对细胞能量代谢的作用有关,经过一系列的研究后发现其是一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药且对多种癌症有抑制作用，包括头颈癌、肺癌、乳癌、前列腺癌和慢性淋巴细胞白血病等。2005年，氯尼达明被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于前列腺癌治疗的I期临床研究，近些年的文献资料显示，对氯尼达明的研究主要集中在它与其他抗癌药物的联合使用方面。氯尼达明既可单独使用，又可与其他抗癌药物联合使用，还可与放疗和其他治疗手段一起联合使用，效果都显著增加。
1. 氯尼达明这种药物的用途是什么？
氯尼达明是吲唑-3-羧酸的衍生物，长期以来人们已知它能够抑制癌细胞的有氧糖酵解。它似乎能够增强正常细胞的有氧糖酵解，但会抑制癌细胞的糖酵解。这很可能是通过抑制线粒体结合的己糖激酶实现的。后来对艾氏腹水肿瘤细胞的研究表明，氯尼达明能够抑制呼吸和糖酵解，从而导致细胞 ATP 减少。氯尼达明与其他抗癌药物联合用于治疗多种癌症的临床试验已经开始。这是因为它已被证实能够抑制癌细胞的能量代谢，并增强抗癌药物的活性。氯尼达明已与放射疗法和替莫唑胺联合用于治疗脑肿瘤。一项体外研究表明，替莫唑胺和氯尼达明的组合在临床可达到的低血浆浓度下可以抑制肿瘤生长，而氯尼达明可以降低脑肿瘤放射增敏所需的替莫唑胺剂量。氯尼达明的衍生物加门达唑正在作为可能的男性避孕药进行测试。
2. 氯尼达明与癌症
目前，LND 已被用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)、乳腺癌、结肠癌、星形细胞瘤、鳞状细胞癌、人胶质瘤等。 LND的衍生物adjudin (ADD)的研究也值得关注。同样，ADD最初也被用作一种抗精子发生剂。直到2013年，谢等人才首次确定ADD也具有抗癌特性，并揭示了其作为化疗药物的潜在临床应用。在这项研究中，ADD被证明对至少15种癌细胞系有效。当与其他化疗药物联合使用时，ADD也显示出强大的协同抗癌作用。
2.1 抗癌机制
LND介导的抗肿瘤活性的潜在机制如下图：
（1）LND分别通过抑制质子连接的单羧酸转运蛋白（MCT）和线粒体丙酮酸载体（MPC）来抑制乳酸输出和丙酮酸向线粒体的摄取。（2）LND 通过干扰泛醌还原来抑制复合物 I 和 II，导致 ATP 耗竭和 ROS 产生。（3）LND影响线粒体通透性过渡（PT）孔，线粒体通透性转变（PT）孔受Bcl-2家族成员的控制。（4）LND通过抑制己糖激酶II（HK-II）来抑制糖酵解，从而降低NADPH和谷胱甘肽（GSH）的水平，部分原因是抑制磷酸戊糖途径（PPP）通量。
2.2 联合治疗
癌症的复杂生物学特性使得获得对大多数癌症具有令人满意治疗效果的单一功能药物极其困难。联合治疗，其中两种或两种以上具有不同机制的药物一起使用，可以降低耐药性并有效杀死癌细胞，这可能是有希望的。以下部分概述了 LND 与几种抗癌药物的联合作用。针对不同类型的化疗药物，还分析和讨论了LND改善细胞杀伤的协同机制。
3. 氯尼达明的益处和优势
（1）增强化疗和放疗
LND没有传统化疗药物常见的副作用，如脱发、骨髓抑制。此外，LND对各种肿瘤具有选择性活性，与其他化疗药物联合使用时其毒副作用不会重叠。因此，LND 常被用作化学增敏剂，通过破坏与化疗或放射抗性相关的能量代谢来增强化疗药物的抗肿瘤作用。
研究表明，它可以增强化疗和放疗的效果。例如，一项将氯尼达明与化疗药物甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺 (MACC) 相结合的临床试验表明，与单独使用 MACC 相比，氯尼达明的完全缓解率更高。
（2）针对耐药性癌细胞
氯尼达明似乎可以针对耐药癌细胞，这是癌症治疗的一个主要障碍。研究表明，它可以克服耐药机制，使癌细胞更容易受到既定疗法的影响。一项研究表明，氯尼达明通过靶向线粒体复合物 II（细胞能量生产机制的关键组成部分）逆转了骨肉瘤细胞对阿霉素的耐药性，为已经用尽治疗方案的患者带来希望。
4. 氯尼达明的副作用是什么？
在口服 LND 的 II 期研究中，最常见的副作用是肌痛、虚弱和嗜睡，还观察到睾丸疼痛。肌痛表现出剂量限制性毒性，发生在剂量为 300-400 mg/m 2时。静脉给药时剂量超过 400 mg/m 2时观察到严重呕吐以及急性肝脏和胰腺毒性的迹象。但是，如果接受口服 LND，将面临生物利用度差的问题。
新型抗癌剂氯尼达明最近因其独特和不寻常的作用机制（即干扰肿瘤细胞的能量代谢，形态上表现为“凝聚线粒体”的出现）而被重新用于治疗各种实体肿瘤。第一代试验实际上已经证明了治疗活性和不寻常的毒性特征。氯尼达明没有抗增殖剂引起的常规副作用（即骨髓抑制、口腔炎、膀胱炎、脱发、肾毒性、肝毒性和心脏毒性）。即使在长期治疗期间也没有记录到严重或危及生命的不良反应。单独使用氯尼达明（每日剂量在 300 至 900 毫克之间）会引起以下副作用：肌痛、睾丸疼痛、乏力、耳毒性、恶心和呕吐、胃痛和嗜睡。还报告了感觉过敏和畏光。与放射疗法联合使用（口服每日剂量在 300 至 450 毫克之间）时，氯尼达明耐受性良好，且未报告任何额外毒性的证据。与细胞毒性药物联合使用时，未观察到增强的毒性。特别是，骨髓抑制和其他常规非血液学不良反应从未高于单独化疗的预期。当与高温同时使用时，氯尼达明的毒性和耐受性也是如此。从使用这种新药物治疗的大量癌症患者中收集的数据表明，无论是单独使用还是与其他有效的抗癌治疗联合使用，氯尼达明都是一种安全的药物。
氯尼达明的禁忌症包括已存在的肝病、严重的肾功能不全以及对该药物有过敏反应史。由于可能存在对胎儿或婴儿的风险，孕妇和哺乳期妇女不建议使用氯尼达明。在决定是否使用氯尼达明时，应该先咨询医疗保健提供者，综合考虑患者的整体健康状况和具体医疗情况。
5. 控制副作用
在开始使用氯尼达明治疗之前，医疗保健提供者应进行全面的药物相互作用检查。这包括评估患者当前正在使用的所有药物、补充剂，甚至非处方药物，以确定是否存在任何潜在的相互作用。建议患者在接受氯尼达明治疗期间，及时告知医疗团队任何新增的药物使用情况，以确保持续的安全性和有效性。
氯尼达明的给药方案仍在临床试验中不断优化。目标是找到一种平衡，既能最大限度地提高治疗效果，又能最大限度地减少潜在的副作用。通常，医生会从较低剂量开始治疗，然后根据患者的耐受性和治疗反应逐步调整剂量。密切监测是确保药物按预期发挥作用并根据需要调整剂量的关键步骤。
参考：
[1]https://encyclopedia.pub/entry/3106
[2]https://europepmc.org/article/med/12730701
[3]https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/lonidamine
[4]https://clinicaltrials.gov/study/NCT01306032
[5]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925820362384
[6]https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2023/tb/d2tb02728c
[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7696079/
[8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2031192/
[9]https://en.wikipedia.org/wiki/Lonidamine
[10]https://www.drugs.com/
1
