引言：
在评估药物的有效性和适用性时，安全性是至关重要的考虑因素。二甲苯磺酸拉帕替尼作为一种常用的抗癌药物，其安全性备受关注。本文将对二甲苯磺酸拉帕替尼的安全性进行深入探讨，包括其潜在副作用、安全性评估和使用过程中需要注意的事项，以帮助读者更全面了解这一药物的安全性。
简介：了解二甲苯磺酸拉帕替尼
拉帕替尼 （INN） 以拉帕替尼二甲苯磺酸盐 （USAN）（诺华公司销售的商品名 Tykerb 和 Tyverb）的形式使用，是一种用于乳腺癌和其他实体瘤的口服活性药物。它是一种双重酪氨酸激酶抑制剂，可中断 HER2/neu 和表皮生长因子受体 （EGFR） 通路。它用于 HER2 阳性乳腺癌的联合治疗。它用于治疗肿瘤过表达 HER2 （ErbB2） 的晚期或转移性乳腺癌患者。
1. 拉帕替尼二甲磺酸盐合成
商业上可获得的式-XI的2-氨基-5-硝基苯甲腈在已知条件下与甲酸/硫酸反应，得到式-XII的6-硝基-喹唑啉-4-醇。在异丙醇水溶液的存在下，用铁粉和催化量的氯化铵还原式-XII的化合物，得到式-XIII的6-氨基-喹唑啉-4-醇。将式-XIII的氨基化合物在盐酸介质中用亚硝酸钠重氮化，在氯化铜存在下与2-糠醛偶联得到式-XIV的偶联醛化合物。
将式-XIV的关键中间体与2-甲磺酰基乙胺或其盐在三乙胺存在下于醇溶剂中在回流温度下反应得到相应的式-XV的亚胺化合物，将其还原得到式-XV的胺化合物。用三氟乙酸酐选择性地保护式-XV的胺化合物上的H基团，得到相应的式-XVI的三氟乙酰基衍生物。将式-XVI的化合物与过量的亚硫酰氯或草酰氯反应得到氯化合物。将氯化合物在高温下与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺反应得到式-XVII的N-芳基衍生物。在酸性或碱性条件下脱除式-XVII化合物的N-保护基，得到式-I拉帕替尼碱，粗碱用对甲苯磺酸一水合物转化为甲苯磺酸盐，得到式-II工业拉帕替尼二甲苯磺酸盐，粗盐用异丙醇水溶液结晶，得到高纯度拉帕替尼二甲苯磺酸一水合物盐。
2. 拉帕替尼二甲磺酸盐的作用机制是什么？
（1）药效学
拉帕替尼是一种小分子，属于 4-苯胺基喹唑啉类激酶抑制剂。拉帕替尼是一种抗癌药物，由葛兰素史克 (GSK) 开发，用于治疗乳腺癌和肺癌等实体肿瘤。2007 年 3 月 13 日，FDA 批准其与化疗药物卡培他滨联合用于治疗晚期转移性乳腺癌患者。
（2）作用机制
拉帕替尼是一种 4-苯胺基喹唑啉激酶抑制剂，可抑制表皮生长因子受体 (HER1/EGFR/ERBB1) 和人类表皮生长因子受体 2 型 (HER2/ERBB2) 的细胞内酪氨酸激酶结构域，解离半衰期≥300 分钟。拉帕替尼在体外和各种动物模型中抑制 ERBB 驱动的肿瘤细胞生长。体外研究显示，在 4 种肿瘤细胞系中联合使用拉帕替尼和 5-氟尿嘧啶（卡培他滨的活性代谢物）可产生叠加效应。在曲妥珠单抗条件细胞系中评估了拉帕替尼的生长抑制作用。拉帕替尼在体外对在含有曲妥珠单抗的培养基中长期生长的乳腺癌细胞系保持了显著的活性。这些体外研究结果表明这两种药物之间不存在交叉耐药性。
拉帕替尼在室温25℃下，在水中的溶解度是 7mg/L，其在 0.1mol/L 的盐酸中，溶解度为 1mg/L。该种药物经药代动力学研究表明，其半衰期为 24h，服药后4～6h 时，血药浓度会到峰值。拉帕替尼具有脂溶性，因此，通过调节饮食例如高脂食品，可以大大提升其生物利用度。
3. 拉帕替尼二甲磺酸盐副作用
与许多小分子酪氨酸激酶抑制剂一样，拉帕替尼被认为耐受性良好。报告的最常见的副作用是腹泻、疲劳、恶心和皮疹。值得注意的是，拉帕替尼相关的皮疹与改善结果有关。在临床研究中，已有肝酶升高的报道。使用二甲苯磺酸拉帕替尼可观察到 QT 间期延长，但没有关于尖端扭转型室性心动过速的报道。对于低钾血症，低镁血症，先天性长QT综合征或共同服用已知会导致QT间期延长的药物的患者，建议谨慎使用。与卡培他滨合用时，左心室功能可逆性下降很常见（2%）。
4. 拉帕替尼二甲磺酸盐 msds
4.1 急救措施
（1）一般建议
请咨询医生。向在场的医生出示安全数据表。
（2）如果吸入
如果吸入，请将人移至新鲜空气中。如果没有呼吸，请进行人工呼吸。请咨询医生。
（3）在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量水洗净。请咨询医生。
（4）在眼睛接触的情况下
用大量清水彻底冲洗至少 15 分钟，并咨询医生。
（5）如果吞咽
切勿通过口腔给失去知觉的人提供任何东西。用水漱口。请咨询医生。
4.2 消防措施
（1）灭火介质
合适的灭火介质。使用雾状水、抗溶性泡沫、干粉或二氧化碳。
（2）消防员的特殊防护措施
如有需要，应佩戴自给式呼吸器进行灭火。
4.3 意外释放措施
（1）个人预防措施、防护装备和应急程序
使用个人防护装备。避免灰尘形成。避免吸入蒸气、雾气或气体。确保足够的通风。将人员疏散到安全区域。避免吸入灰尘。
（2）环境预防措施
如果安全，可以防止进一步的泄漏或溢出。请勿让产品进入下水道。必须避免向环境中排放。
（3）收容和清理的方法和材料
提货并安排处置。扫地和铲子。存放在合适的密闭容器中，以便处理。
4.4 处理和储存
（1）安全处理注意事项
避免接触皮肤和眼睛。避免形成灰尘和气溶胶。避免暴露 - 使用前请获取特殊说明。在形成灰尘的地方提供适当的排气通风。
（2）安全储存条件，包括任何不相容之处
存放在阴凉处。将容器密闭存放在干燥通风的地方。
4.5 暴露控制/个人防护
（1）适当的工程控制
按照良好的工业卫生和安全规范进行处理。休息前和工作日结束时洗手。
（2）个人防护措施，例如个人防护装备 （PPE）
A. 眼睛/面部保护
带侧护罩的安全眼镜符合 EN166 标准。使用根据适当的政府标准（如 NIOSH（美国）或 EN 166（欧盟））测试和批准的眼睛保护设备。
B. 皮肤保护
穿不透水的衣服。防护用品的种类，必须根据具体工作场所危险物质的浓度和数量来选择。戴手套处理。手套必须在使用前进行检查。使用适当的手套脱落技术（不接触手套的外表面）以避免皮肤接触本产品。使用后，请根据适用法律和良好的实验室规范处理受污染的手套。洗手并擦干双手。所选防护手套必须满足欧盟指令 89/686/EEC 和由此衍生的标准 EN 374 的规格。
C. 呼吸系统防护
处理大量物品时，请戴上防尘口罩。
参考：
[1]https://www.guidechem.com/msds/388082-77-7.html
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Lapatinib
[3]https://patents.google.com/patent/WO2014170910A1/en
[4]https://go.drugbank.com/drugs/DB01259
[5]赵心瑜,徐明超,郭庆美,等. 拉帕替尼合成工艺的研究进展[J]. 化工进展,2017,36(3):1018-1032. DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2017.03.034.
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