在这篇文章中，我们将详细介绍有效的合成路线，用于制备α，α-二苯基-4-哌啶甲醇。
背景：α，α-二苯基-4-哌啶甲醇别名氮杂环醇（Aza cyclonol），是合成盐酸非索非那定（Fexofena dine）等抗组胺类药物的关键中间体。
合成：
1. 方法一：
以4-哌啶甲酸（2）、氯化亚砜和乙醇为起始原料，经酯化反应得到4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（3），苄基保护得到N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯 （4），再与格氏试剂反应制得N-苄基-α，α-二苯基-4-哌啶甲醇（5），后经催化氢解去苄基保护基反应制得1。具体步骤如下：
（1）4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（3）的合成
向250 mL三口烧瓶中加入13 g（0.1 mol）2、 100 mL无水乙醇，搅拌，置冰浴中保持-5℃缓慢滴加24 mL（0.3 mol）氯化亚砜，约2 h滴完。滴毕后自然升温至室温（25℃），反应过夜。蒸除过量的氯化亚砜和乙醇，得17.14 g白色晶体3，m.p. 138~140℃，收率 98.45%。
（2） N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯（4）的合成
向250 mL三口瓶中加入5.85 g（0.055 mol）碳酸钠、10 g（0.05 mol）3和50 mL蒸馏水，搅拌，然后加入50 mL乙醇，升至40℃后开始滴加 6.3 g（0.05 mol）氯化苄，约1 h滴毕。继续升温至78℃，回流反应3~4 h。反应毕，自然冷却至室温，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用蒸馏水洗至中性后，加入无水硫酸钠干燥。抽滤，回收溶剂至干，得到11.15 g淡黄色油状物4，收率90.14%。
（3）N-苄基-α，α-二苯基-4-哌啶甲醇（5）的合成
向250 mL三口瓶中加入4.86 g（0.2 mol）镁屑，50 mL四氢呋喃（THF）和0.1 g碘，搅拌升温至40℃左右，开始滴加31.41 g（0.2 mol）溴苯和30 mL THF的混合液。滴完后，继续于50~60℃ 保温反应至镁屑全部溶解。降温至10℃左右滴加 20 g（0.08 mol）4和10 mL THF的混合液。滴完后于25~30℃保温过夜。在冰浴下加约150 mL饱和氯化氨水溶液，有大量白色固体生成，室温搅拌至固体全部溶解。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，依次用蒸馏水和饱和碳酸钠水溶液各洗1次，再用蒸馏水洗2次，加入无水硫酸钠干燥。蒸馏至干得27.6 g白色固体5，m.p. 85~87℃，收率96.50%。
（4）α，α-二苯基-4-哌啶甲醇（1）的合成
将17.88 g（0.05 mol）5溶于250 mL无水乙醇中，用0.9 g 5%Pd／C作催化剂，在0.3 MPa于 70℃催化脱苄。过滤除去催化剂，蒸干溶剂，剩余固体用无水甲醇精制，得12.58 g类白色针状晶体 1，m.p.159～l61℃，收率94.41%，含量99%（GC）。
2. 方法二：
以4-哌啶甲酸为原料，与氯甲酸乙酯反应，酯化与氨基保护“一锅法”反应制备N-乙氧羰基-4-哌啶甲酸甲酯，再与苯基溴化镁反应制备N-乙氧羰基-α,α-二苯基-4-哌啶甲醇，最后用氢氧化钾水解制备目标化合物。该工艺原料价廉易得，合成路线短，操作简便，总收率68.8％。合成路线如下：
3. 方法三：
二苯甲酮和4-氰基吡啶经自由基偶联合成4-吡啶基二苯基甲醇,而后再经催化加氢制得α,α-二苯基-4-哌啶甲醇，合成路线如下：
参考文献：
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