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本文将介绍高效合成他达拉非中间体（(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯）的方法，通过这项研究，我们希望能够为他达拉非中间体的合成提供新思路和新方法。
背景：他达拉非(tadalafil)，化学名称为(6R-12aR)- 6-(1，3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氢化吡嗪并［1'，2'-1，6］-吡啶并［3，4-b］吲哚-1，4-二酮。他达拉非是由ICOS公司与礼来(EliLillv)联合开发，并于2003年11月 经美国FDA批准上市的环磷酸鸟苷(cGMP)特 异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂，属于第二代磷酸二酯酶抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍。近年来，他达拉非还多用于治疗肺动脉高压、良性前列腺增生等。 2005年，他达拉非在中国被批准上市，相比于其他PDE5抑制剂(如伐地那非、西地那非等)，他达拉非吸收更快、持续时间更长、耐受性更好、不良反应少。2013年开始，他达拉非在销售额上就 超过了其他竞争产品，2018年他达拉非全球销售 额达到24.7亿美元。鉴于他达拉非的良好疗效， 广阔的市场前景。
(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯是合成他达拉非的重要中间体，对其工业合成路线的开发研究具有重大的意义。
合成：
1. 方法一：（1）(1R，3R)-1-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(2)的合成
将甲苯(1.5 L)、D-色氨酸甲酯盐酸盐(1，255 g，1 mol)、胡椒醛(157 g，1.05 mol)依次加入到3 L反应瓶中，加热搅拌至回流(回流过程中需要分水装置将水分出)，反应12 h，HPLC检测D- 色氨酸甲酯盐酸盐反应完毕。反应液降至室温 (25℃)，过滤，将过滤出的固体加入到1.2 L异丙醇中，升温到回流，搅拌反应2 h。降温到25～ 30℃，过滤，产品经60℃真空干燥，得到类白色 固体(2)374 g，收率96.2%，纯度99.2%
（2）(1R，3R)-1-(1，3-苯并二噁茂-5-基)-2-(2- 氯乙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并［3，4-b］吲哚-3-羧酸甲酯(3)
将中间体2(200 g，0.52 mol)和二氯甲烷 (1.6 L)加入到3 L反应瓶中，室温搅拌，加入碳酸钾(72 g，0.52 mol)，搅拌10 min，滴加氯乙酰氯(82 g，0.73 mol)的二氯甲烷溶液(100 mL)， 滴毕，室温(25℃)反应1 h，HPLC检测中间体2 反应完毕。加入1.7 L水，搅拌分液，二氯甲烷相降温至－5℃，搅拌2～3 h，析出大量固体，过滤，以少量二氯甲烷洗涤，产品经60℃鼓风干燥，得到类白色固体(3)209.8 g，收率95.1%，纯度 99.7%。
2. 方法二：
（1）T4的合成
胡椒醛（3.53g，23.3mmol）、D-色氨甲酯盐酸盐（5.00g，19.6mmol）溶解 在乙醇（30ml）和正丙醇(15ml)的混合溶剂中，搅拌下升温至85℃左右，回流反 应10小时，HPLC监测，当D-色氨甲酯盐酸盐含量小于1.0%时，结束反应，降 温至5-10℃继续搅拌2小时后过滤，滤饼用适量的5-10℃乙醇洗涤，湿品40℃ 减压干燥6h，得7.05g浅黄色粉末T4（收率92.85%），含量98.03%，mp：239-241℃。
（2）T6（(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯）的合成
将中间体T4（6.00g，15.5mmol）加入四氢呋喃（30ml）与水（15ml）的混合溶液中，开启搅拌，用冰盐水降温至5℃，滴加三乙胺（4.71g，46.5mmol），控温0~5℃，滴毕后将反应液降温至-5~0℃，待溶液澄清后滴加氯乙酰氯（3.15g， 27.9mmol），控温-5~0℃，滴加完毕后-5~0℃反应2小时，HPLC监测中间体T4 含量小于1.0%时，结束反应。开始浓缩反应液，控温40℃以下，当浓缩至无液 体滴出后，加入异丙醇（20ml），0-5℃搅拌2小时，过滤、5℃左右的异丙醇洗涤滤饼，滤饼40℃减压干燥6h，得6.10g淡黄色结晶粉末T6（收率92.14%），含量99.61%，mp:239-241℃。
参考文献：
[1]张彬,李新志,孔祥雨等. 磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非及其中间体的合成研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2022, 32 (11): 843-848. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.11.005
[2]孙玲玲. 他达拉非的合成及其相关杂质研究[D]. 河北师范大学, 2017. DOI:10.27110/d.cnki.ghsfu.2017.000021
[3]刘文杰. 他达拉非的合成工艺研究[D]. 兰州大学, 2017.
