本文旨在探讨他达拉非中间体如何参与合成他达拉非。通过深入研究这一合成过程，有望为相关领域的发展提供新的见解和启发。
背景：他达拉非的结构由四元杂环及亚甲二氧基苯组成，经分析，他达拉非可以通过以下片段合成：D-色氨酸甲酯母核，胡椒醛母核，氯乙酰氯及甲胺。关于他达拉非的合成路线有很多文献报道，综合文献报道的方法，他达拉非的合成主要途径多是以D-色氨酸甲酯和胡椒醛为起始原料，通过皮克特-施彭格勒（Pietet-Spengler，简称P-S缩合）反应制备顺式四氢咔啉衍生物，然后再与氯酰氯和甲胺反应得到他达拉非。
(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（T6）是合成他达拉非的重要中间体。
合成他达拉非：
（1）
此路线是专利WO9519978报道的最早合成他达拉非的路线，以D-色氨酸甲酯和胡椒醛为起始原料，经缩合、酰化、环合等三步反应得到他达拉非。此路线存在以下缺点：①用到三氟乙酸（TFA）作为催化剂，该试剂对设备及人员的腐蚀性强、同时反应的总收率为25%，偏低。②Pietet-Spengler缩合反应的立体选择性差，反应得到顺式和反式的四氢咔啉的混合物（T4和T5），需经柱层析分离，才能得到纯度较高的顺式四氢咔啉（T4），缩合反应的收率为42%。因此，该工艺反应时间长、异构体分离困难、成本较高，不适合工业化生产。
（2）
此路线是Revell等人报道的合成路线，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，经缩合、环合、脱保护等三步反应合成他达拉非。此路线不同之处是将Pietet-Spengler反应与酰化反应合并为一步，但是仍然需要面对立体选择性差的问题，需要使用到柱层析来分离顺反异构体，反应总收率偏低（28%），同时需要用到较为昂贵的Fmoc-Sar-Cl（芴甲氧羰基肌氨酰氯），成本较高，不适宜工业化生产。
（3）
此路线是张云龙等人报道，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始原料，在浓盐酸与甲醇的回流体系下，反应生成一种顺式和反式的四氢咔啉衍生物的混合物（T4和T5），经冷却沉淀出顺式体，通过过滤即可获得较为单一的目标产物（T4），T4合成步骤收率85%，该方法虽然改进了纯化方法简化了操作，但T4合成收率仍然偏低。
（4）
此路线是Orem等人报道的文献，几乎得到单一的顺式产物的新合成方法，D-色氨酸甲酯盐酸盐（T2）与胡椒醛（T3）在异丙醇单一溶剂中进行P-S缩合反应，生成的顺式四氢咔琳衍生物（T4）在异丙醇中溶解度极低，随着反应的进行从溶液中析出，该步的产率为92%，经过滤即可得到顺式产物T4。
参考文献：
[1]孙玲玲. 他达拉非的合成及其相关杂质研究[D]. 河北师范大学, 2017. DOI:10.27110/d.cnki.ghsfu.2017.000021
[2]刘文杰. 他达拉非的合成工艺研究[D]. 兰州大学, 2017.
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