如何制备2-氯-6-甲氧基异烟酰氯? ¹

2-氯-6-甲氧基异烟酰氯是一种常用的医药合成中间体，可以通过2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羧酸与氯化亚砜反应制备而得，进而用于制备化合物2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羧酸叔丁酯。

制备方法

制备2-氯-6-甲氧基异烟酰氯的步骤如下：

首先，在氯化亚砜（40ml）中加入2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羧酸（3.96g），然后加热回流2小时。接着，利用真空蒸发去除多余的氯化亚砜，并将残余物用二氯甲烷蒸发两次，最终得到几乎无色的2-氯-6-甲氧基异烟酰氯（4.17g）。

应用领域

2-氯-6-甲氧基异烟酰氯主要用于制备2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羧酸叔丁酯。具体操作方法为将2-氯-6-甲氧基异烟酰氯溶于THF（20ml），并在冰浴中冷却。然后加入叔丁醇钾（2.72g），混合物会变黑并发生剧烈反应。继续加入另外的叔丁醇钾（1.0g），并在室温下搅拌48小时。随后，将混合物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间分层。再次萃取水层，并用Na2SO4水溶液、碳酸氢盐、水和盐水洗涤合并的萃取物。最后，通过干燥（MgSO₄）并蒸发得到半固体，再经过硅胶色谱分离、己烷/乙醚洗脱、己烷结晶，最终得到无色固体产物。通过从乙醇中重结晶，可以得到2-氯-6-甲氧基吡啶-4-羧酸叔丁酯，总产量为1.53g。HNMR（DMSO-d6）1.54（9H，s），3.90（3H，s），7.16（1H，d，J=1Hz），7.37（1H，d，J=1Hz）。

参考文献

[1] WO2003045913 - BENZAMIDE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR PHARMACEUTICAL USE