1.简介：西尼地平，化学名为（±)2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢-3,5-吡啶二甲酸3-(2-甲氧基）乙酯5-(3-苯基)-2(E)-丙烯酯；分子式为C27H28N2O7；本品为淡黄色粉末，在乙酸乙酯或丙酮中易溶，在乙醇或甲醇中略溶，在水中几乎不溶。 本品能与存在于血管平滑肌细胞膜上的L型钙通道二氢吡啶位点结合，故本品为亲脂性二氢吡啶类的钙拮抗剂。通过抑制Ca2+ 的L型钙通道跨膜内流，松弛和扩张血管平滑肌，从而起到降血压作用。本品还可抑制Ca2+通过交感神经细胞膜上的N型钙通道跨膜内流活动，从而抑制交感神经末梢的去甲肾上腺素释放和交感神经的活动。氨氯地平、非洛地平也有N型钙通道阻滞作用，但本品对N型钙通道的阻滞作用是其它2种钙通道阻滞剂的10倍。其他类如利尿剂、ACEI或ARB降压药物与本品合用可进一步导致血压降低，并且对心率有一定的控制作用。 由日本富士株式会社研发,1995年在日本首次上市。[1]
本品的不良反应较少。健康成人口服西尼地平2.5-20 mg，无不良反应，耐受性良好。 过量（40 mg /日）连续7天服用也表现出良好的耐受性，仅有头痛，流涕等轻度不良反应，血液生化指标也未见明显异常。服用10 mg-20 mg/d时，可出现下肢水肿、头晕、头痛、心悸、面部潮红等 [1-4]。 经国家药品不良反应监测系统浙江省平台的不良反应上报数据检索，自2014年1月1日至2015年11月25日，西尼地平片1例，为一般病例，不良反应表现为潮红；西尼地平胶囊2例，为一般病例，不良反应表现为尿潴留、呕吐、皮疹、胃肠胀气。[1]
2.合成工艺：西尼地平的制备多以乙二醇单甲醚、肉桂醇、 双乙烯酮为起始原料，通过酰化、加成、氨化、Aldol缩 合、Hantzsch环合等反应得到。这里介绍的合成方法以醋酸铵代替传统方法中氨化反应使用的氨气，缩合产物不拿出直接进行 Hantzsch环合得到西尼地平。该工艺简化了操作步骤， 降低了环境污染，适合工业化生产。[2]
2.1 仪器与试剂
仪器：熔点仪YRT-3、安捷伦LC1200液相色谱仪、 DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器。
试剂：乙酰乙酸肉桂醇酯、乙酸铵、乙酰乙酸甲氧基乙基 酯、间硝基苯甲醛，均为工业级试剂，含量＞98%；活性炭、无水乙醇为药用级。[2]
2.2 3-氨基巴豆酸肉桂醇酯的制备
将乙酰乙酸肉桂醇酯（218.3 g,1 mol）、乙酸铵（154.2g,2 mol）加入到200 m L乙醇中，加热回流搅拌反应6 h， 降至室温后放入-10℃冰箱中冷冻结晶，次日过滤得到粗品，乙醇进行重结晶，干燥后得淡黄色针状结晶156.6 g，收率72.1%。HPLC确证产品纯度为99.4%，mp:32~35℃。[2]
2.3 西尼地平的制备
向反应瓶中加入乙酰乙酸甲氧基乙基酯（112.1 g, 0.7 mol），冰浴下搅拌降温至0~5℃，保持此温度滴加浓 硫酸9 m L；滴毕，分三次加入间硝基苯甲醛（105.8 g,0.7 mol），撤去冰浴，室温搅拌反应6 h；加入正丁醇（150m L）、3-氨基巴豆酸肉桂醇酯（152.1 g,0.7 mol），加热回 流反应20 h，负压下蒸出正丁醇；加入300 m L无水乙 醇、4 g活性炭，加热回流0.5 h，趁热过滤，冷却结晶；放入-10℃冰箱中冷冻过夜，次日过滤，干燥得淡黄色粗品216.3 g，收率62.7%。HPLC确证产品纯度为98.2%。[2]
2.4 精制
将上述粗品216.3 g、无水乙醇320 m L加入到反应 瓶中，加热至全溶，加入4.3 g活性炭，加热回流0.5 h，趁热过滤，滤液搅拌降至常温析晶，放入-10℃冰箱中冷冻过夜，次日过滤，干燥得淡黄色西尼地平成品191.2 g，收 率88.4%。HPLC确证产品纯度为99.6%，mp:105~107℃。[2]
2.5 其他合成方法
有公司研发了一种高纯度西尼地平的制备方法,乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛反应生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙 酯,2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯与3-氨基巴豆酸肉桂酯反应生成西尼地平,该发明增加了2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯 精制步骤,解决了西尼地平原料药杂质难除问题,且西尼地平后续精制工艺更简单,成品纯度高。而且合成工艺简单、反应进行完全、 收率高、成本低,非常适合工业化生产。[3]
3.RP-HPLC测定西尼地平含量
3.1 色谱条件
Hypersil C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相为乙腈-水(70∶30);流速1.0 ml·min-1;柱温25℃;检测波长240 nm;进样量10 μl。[4]
3.2 主成分与主要中间体的分离度试验
以乙烯酮为起始原料,经肉桂醇酯(中间体1)制得氨基肉桂醇酯(中间体2),再与中间体3-硝基亚氧基乙苄基乙酰乙酸甲氧基乙酯(中间体3)反应,生成西尼地平(4)。[4]
中间体1、2、3为西尼地平可能带入的杂质,将上述各中间体和西尼地平对照品用流动相制成0.2 mg·ml-1的溶液,将各溶液按一定比例混合,进样10 μl,记录色谱图。结果表明,在上述色谱条件下,主成分与各中间体能达到良好的分离。[4]
3.3 主成分与光降解物的分离度试验
对西尼地平样品进行光照处理后,进样,记录色谱图。结果显示,在所选的色谱条件下,主成分与降解产物能较好地分离。光照后能分离出5个未知的降解产物。[4]
3.4 线性关系
分别精密量取浓度为200、100、50、25、5、0.8 μg·ml-1的西尼地平对照品溶液各10 μl注入液相色谱仪中,记录色谱图,以峰面积A对浓度C进行线性回归,得回归方程:A=28.23C-2.942(r=0.9990),结果表明本品在0.8～200.0 μg·ml-1范围内,峰面积与浓度呈良好的线性关系。[4]
3.5 最低检测限
在选定的色谱条件下,按信噪比为3测得西尼地平的最低检测限量为2 ng,氨基肉桂醇酯的最低检测限量为1ng,肉桂醇酯的最低检测限量为0.8 ng,3-硝基亚苄基乙酰乙酸甲氧基乙酯的最低检测限量为1.2 ng。[4]
3.6 精密度与准确度试验
取同一批西尼地平适量,共6份,平行处理,照“3.7”项下方法测定,得西尼地平的含量,计算平均含量为99.4%,RSD=0.35%。另取本批样品适量,共6份,用铈量法测定含量,计算平均含量为100.3%,RSD%=0.23%。[4]
3.7 含量的测定
精密称取西尼地平约10 mg,置100ml量瓶中,用流动相适量溶解并稀释至刻度,摇匀,即得供试品溶液。另取对照品10 mg,同法配制,得对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10 μl,注入色谱仪中,记录色谱图,根据外标法,以峰面积计算样品的含量。3批样品的含量分别为99.3%、99.5%和99.2%。[4]
3.8 西尼地平原料药可采用铈量法测定含量，亦可用以上方法测定。经实验比较，两种测定结果无显著性差异。因西尼地平对光敏感?在光照条件下产生5个未知的降解产物，此时用铈量法无法检测出相关杂质，因此，其原料药尤其制剂在放置较长时间 后宜用高效液相色谱法检测其含量及有关物质。[4]
参考文献
[1]. 曾红霞, 基于现代分析技术的西尼地平制剂质量安全研究和风险评估, 2020, 浙江工业大学.
[2]. 施务务与李立标, 西尼地平的合成工艺研究. 安徽化工, 2014. 40(05): 第33-34页.
[3]. 肖稳定, 西尼地平的制备方法.
[4]. 贺凌云等, RP-HPLC测定西尼地平的含量及其有关物质. 华西药学杂志, 2004(01): 第70-71页.
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