如何合成3,5-二溴吡啶? ¹

3,5-二溴吡啶是一种重要的医药中间体，可用于预防和治疗中枢神经紊乱TC-2559。由于吡啶的芳香亲电反应速度较慢，合成3,5-二溴吡啶需要剧烈的反应条件，并且通常只有3-位取代反应生成。因此，寻找一种合成3,5-二溴吡啶的方法至关重要。

合成方法简介

本方法采用4-氨基吡啶作为原料，经过溴化、重氮化和改进的Sandmeyer重氮盐还原方法，成功合成了3,5-二溴吡啶。第二步的收率可达44.3%，总收率可达36.8%。这是一种可行的合成3,5-二溴吡啶的方法。

合成步骤：

1. 在250 mL的三口瓶中加入5.6 g (50 mmol) 80%硫酸和2.52 g (10 mmol) 4-氨基吡啶。

2. 待4-氨基吡啶完全溶解后，在70 ~ 80 ℃时滴加0.69 g (10 mmol) 亚硝酸钠的水溶液。

3. 反应终点采用淀粉碘化钾试纸检验，当反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝且不褪去时停止滴加，反应持续0.5小时。

4. 加入1.28 g (20 mmol) 铜粉后，滴加20 mL乙醇的混合溶液，回流反应2小时。

5. 冷却后用50%的NaOH溶液调至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。

6. 用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、乙醇重结晶，得到2.1 g的白色固体3,5-二溴吡啶，收率为44.3%。熔点为112~113℃。

7. 通过1HNMR和13CHMR进行结构表征。

注意事项：

1. 重氮化反应温度应控制在70 ~ 80 ℃之间，过高的反应温度会使产率下降。

2. 硫酸的浓度应控制在80%左右，硫酸使用量应为4-氨基-3,5-二溴吡啶：硫酸=1：2.5，以避免生成偶联副产物。

3. 由于吡啶环中的N原子对芳环的影响类似于硝基的吸电子效应，和吡啶环上两溴原子的吸电子效应不利于3,5-二溴-4-氨基吡啶重氮盐的生成。因此，可以加强酸浓度和升高反应温度，改用乙醇代替次磷酸做质子化试剂。

参考资料：

[1] BENCHERIF M, BANE J, MILLER G H. TC-2559: a novel orally active ligand selective at neuronal acetylcholine receptors[J]. Eur. J. Pharm., 2000, 409: 45-55.

[2] KATRIZKY A R, FAN W Q. Mechanisms and rates of the electrophilic substitution reactions of heterocycles[J]. Heterocycles, 1992, 34(11): 2 179-2 229.

[3] 胡亚东, 杨本梅. 一种3,5-二溴吡啶的合成方法。