4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐是合成普拉格雷的重要中间体，其合成路线对制备普拉格雷至关重要。
1. 路线一
二乙酸基-3-噻吩基碘（1）与丙烯基三甲基硅烷反应得到3-碘-2-（2-丙烯基-1-基）噻吩（2）；化合物（2）与N,N-二甲基甲酰胺反应得到2-（2-丙烯基-1-基）-3-噻吩甲醛（3）；化合物（3）与氨基甲酸叔丁酯反应得到N-[2-(2-丙烯基-1-基)-3-噻吩基-甲基 -1,1-二甲醚-氨基甲酯（4）；化合物（4）与叔丁基N-(3-噻吩基)氨基甲酸反应得到6,7- 二氢-6-羟基-噻吩[3,2-c]-5(4H)-羧酸-1,1-二甲乙酯（5）；化合物（5）与三氟化硼乙醚反应得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（6）。
化合物（1）与烯丙基三甲基硅烷反应得到化合物（2），反应较易进行， 收率97%；其余各步反应收率均较低。反应总收率为17.6%，收率低，且原料价格较高，不适合工业化生产
2. 路线二
N-(3-叔丁基)-3-羟甲基-1,2,5,6-四氢吡啶（1）经二氧化锰氧化反应得到N-(3-叔丁 基)-3-甲酰基-1,2,5,6-四氢吡啶（2）；化合物（2）与三氟乙酸和三苯基氯甲烷反应得到 N-三苯基-1,2,5,6-四氢-3-吡啶甲醛（3）；化合物（3）与丁基锂和硫氰酸钾反应得到N- 三苯基-1,2,5,6-四氢-5(2-亚硫酰基)-3-吡啶（4）；化合物（4）在苯溶剂中回流得到5- 三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶（5）；化合物（5）在盐酸条件下脱保护基得到 4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（6）。
前两步反应比较容易进行，收率都在90%以上，化合物（3）制备化合 物（4），反应需用到正丁基锂，存在安全风险，且收率不足40%，制备化合物（5）， 收率较低。该路线反应总收率仅为12.1%，且原料价格较高，不适合工业化生产。
3. 路线三
以2-噻吩甲醛（1）与硝基甲烷反应得到2-硝基乙烯基噻吩（2）；经硼氢化钠或氢 气还原得到2-噻吩乙胺（3）；再与甲醛反应得到N-(2-噻吩乙基)亚甲胺（4）；最后在 酸性条件下环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（5）。
以化合物（1）与硝基甲烷反应得到化合物（2），反应较为简单，经优化该反应收率可达80%；化合物（2）经还原得到化合物（3），该过反应较难进行，既要还原双键，又要还原硝基，且分子中含有硫，因此，若用催化氢化法，需分别还原双键和硝基，收率不高，若采用硼氢化钠还原，操作复杂，成本较高，后经优化，简化了操作，降低了成本，但是成本依然较高；2-噻吩乙胺（3）与甲醛反应得到化合物（4）， 该反应过程较易进行，但是产品不稳定，容易变质；化合物（4）在酸性条件下环合得到化合物（5），反应过程较为简单，收率90%左右。优化后四步反应总收率约为50%左右，成本较高。
4. 路线四
以2-氯甲基噻吩（1）为原料，与氰化钠反应得到2-噻吩乙腈（2）；经还原得到 2-噻吩乙胺（3）；2-噻吩乙胺与甲醛反应得到N-(2-噻吩乙基)亚甲胺（4）；然后在酸 性条件下环合得到4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐（5）。
化合物（1）与氰化钠反应得到化合物（2），化合物（1）制备困难， 市场价格较高，氰化钠，毒性大，生产安全隐患较大；经还原得到化合物（3），金属 钠易燃易爆，需要无水无氧条件下进行，反应条件苛刻，且收率不高；化合物（3）与 甲醛反应得到化合物（4），该反应过程较易进行，但是产品不稳定，容易变质；化合 物（4）在酸性条件下环合得到化合物（5），反应过程较为简单，收率90%左右。优化 后四步反应总收率约为40%左右，成本较高。
参考文献：
[1]朱国峰. 普拉格雷的合成研究[D].太原理工大学,2017.
[2]周辉,金连玉.普拉格雷中间体的合成工艺改进[J].科技创业家,2014(05):191.
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