普拉格雷的有关物质的合成及其影响条件对制备普拉格雷至关重要，但目前关于其的文献报道较少。
简介：普拉格雷的有关物质主要包括合成过程中残留的中间体和普拉格雷的降解杂质。普拉格雷原料药在水分和氧气作用下可降解产生2- 乙酰氧基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(有关物质1)和1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙基-1,2-二酮 (有关物质2)：普拉格雷发生N-氧化形成中间态1； 再脱水形成中间态2；然后发生水解反应相应地形 成有关物质1和有关物质2。另有文献报道，普拉格雷在成盐过程中，在盐酸作用下三元环开环可生成2-乙酰氧基-5-[5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(有关物质3)。
降解杂质合成：
1. 有关物质1
有关物质1的合成方法如图所示：5-三苯甲基-5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮(4) 在DMF中与乙酸酐反应得2-乙酰氧基-5-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(5)，再与对甲苯磺酸(TsOH)反应得有关物质1对甲苯磺酸盐。
2.有关物质2
有关物质2的合成方法如图所示：邻氟苄基环丙基酮(6)与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)反应得 2-溴-2-(2-氟苯基)乙基环丙酮(7)；再水解得2-羟基-2-(2-氟苯基)乙基环丙酮(8)；8再经氯铬酸吡啶盐(PCC)氧化得有关物质2。
3.有关物质3
有关物质3的合成方法如图所示：化合物6 与浓盐酸反应开环得5-氯-1-(2-氟苯基)-2-戊酮 (9)；与NBS溴代得1-溴-5-氯-1-(2-氟苯基)-2- 戊酮(10)；然后与有关物质1对甲苯磺酸盐反应得有关物质3。
不同反应条件对中间体合成的影响：根据以下普拉格雷的合成路线，研究不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响。
1. 溶剂和碱液对2－氧－2，4，5，6，7，7a－六氢噻吩并［3，2－c］吡啶盐酸盐（2）合成的影响
有机碱对2合成收率明显高于无机碱， 其中三乙胺、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－二异丙基乙胺）和Ｎ，Ｎ －二甲基苯胺收率明显高于其他条件，但因Ｎ，Ｎ－ 二甲基苯胺柱层析纯化，操作相对困难，ＤＩＰＥＡ价格 相对昂贵，故本研究合成选用三乙胺。对于有关物质 2的合成，溶剂ＤＭＦ、乙腈和二氯甲烷对其产率的影响几乎相近，溶剂各有优缺点，乙腈、ＤＭＦ回收率较高，因ＤＭＦ回收的蒸馏温度、所需真空度均较高且回收时间较长，工业生产能耗大；乙腈的回收温度与能耗上虽是三者中最优的，但其价格要远远高于其他2种试剂；故综合考虑，研究选择二氯甲烷作为反应溶剂。
2. 反应温度对2－氧－5－三苯甲基－2，4，5，6，7，7a －六氢噻吩并［3，2－ｃ］吡啶（3）合成的影响。
此反应以温度为主要影响因素，研究考察了不同温度条件下合成反应的收率情况，结果表明，加入硼酸三异丙酯时的温度对反应收率影响较大。研究选用－20℃左右滴加硼酸三异丙 酯，－10℃时滴加双氧水作为反应条件。
3. 气体通入速度对2－氧－2，4，5，6，7，7a－六氢噻吩并［3，2－ｃ］吡啶盐酸盐（有关物质4）合成的影响
此反应严格控制气化氢的通入速度以控制水分， 否则会导致结晶困难。
参考文献：
[1]张艳秋,杨梓桐,刘波等.不同反应条件对普拉格雷有关物质合成的影响研究[J].绿色科技,2022,24(24):233-236.DOI:10.16663/j.cnki.lskj.2022.24.048.
[2]何雷,魏娜,丁长坤等.普拉格雷有关物质的合成[J].中国医药工业杂志,2018,49(01):57-61.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2018.01.007.
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