如何制备4-溴-2-氟苯甲腈? ¹

4-溴-2-氟苯甲腈是一种常用的医药中间体，可以通过简单的三步反应从4-溴-2-氟甲苯制备而成。据报道，4-溴-2-氟苯甲腈可以用于合成苯基丙氨酸衍生物，这类化合物被广泛应用于非肽GLP-1受体调节剂的制备。

制备方法

制备4-溴-2-氟二溴甲基苯(3)

将4-溴-2-氟甲苯(189g，1.0mo1)加入装有干燥管和尾气吸收装置的2L四颈瓶中，搅拌升温至140～150℃，加入过氧化二苯甲酰催化剂(5g)，然后缓慢滴加经过硫酸干燥处理的液溴(320g，2.0mo1)。保持回流至GC检测3的含量达到96％左右，冷却至室温，得到含有3的反应液，该反应液可直接用于下一步反应。副产物4-溴-2-氟一溴苄的含量低于2％(GC法)。

制备4-溴-2-氟苯甲醛(4)

将上述含有3的反应液加入90％甲酸(600ml)，升温至回流反应24小时后倒入冰水中，过滤后，用刺形分馏柱进行减压分馏，收集120～125℃／1kPa馏份，固化后得到淡黄色固体4(150g，以2计收率74％)，熔点为61.8～63.2℃(文献：58~62℃)，纯度为98.6％(GC法)。

制备4-溴-2-氟苯甲腈(5)

将4(150g，0．74mo1)、DMF(700ml)和盐酸羟胺(60g，0．89mol)加入2L四颈瓶中，反应温度保持在110～120℃，直到GC显示反应完全(约4小时)。然后减压蒸发DMF(约500ml)，剩余物倒入冰水中，析出淡黄色固体，过滤后，缓慢升温至熔化，减压蒸馏收集115～125℃／1kPa馏份，得到白色晶体5(125g，85％)，熔点为69.5～71.2℃(文献：69~72℃)，纯度大于99％(GC法)。

参考文献

[1]赵昊昱,陈炳和.4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯的合成[J].中国医药工业杂志,2008(02):92-94.

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201180017470.3 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途