如何制备4-溴-2-氟苯乙酸? ¹

背景及概述^[1]

4-溴-2-氟苯乙酸是一种有机中间体，可以通过一系列化学反应制备得到。

制备方法^[1-2]

报道一、

在氮气保护下，将2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g，1.82mol)溶解在甲醇(500mL)中，然后一次性加入氢氧化钠溶液(2.22L，2.5M，5.56mol)。将反应混合物在80℃搅拌5小时。然后浓缩溶液，并用浓盐酸中和至pH＝5。接着用乙酸乙酯(1.5Lx2)进行萃取。重复以上步骤制备另外两个批次，然后将三个批次合并。将合并的有机萃取液用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到纯的4-溴-2-氟苯乙酸(1200g，92％)：薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.2)；核磁共振波谱(400MHz，氯仿溶液)δ7.24(宽s，1H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，3.65(s，2H)。

报道二、

步骤1：制备2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈

在20℃下，于氮气保护下，将4-溴-1-(溴乙基)-2-氟苯(500g,1.87mol)溶解在乙醇(2.2L)中，然后一次性加入氰化钠(93g,1.90mmol)。在60℃下，搅拌反应混合物12小时。然后浓缩溶液，并分配在二氯甲烷(2000mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(1800mL)之间。重复以上步骤制备另一批，然后将两批合并。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(794g,99％)：核磁共振波谱(400MHz,氯仿溶液)δ7.38-7.27(m,3H),3.72(s,2H)。

步骤2：制备2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸

在20℃下，于氮气保护下，将2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(397g,1.82mol)溶解在甲醇(500mL)中，然后一次性加入氢氧化钠(2.22L,2.5M,5.56mol)溶液。在80℃下搅拌该反应混合物5小时。然后浓缩溶液，并用浓盐酸中和至pH＝5，同时搅拌。接着，用乙酸乙酯(1.5L×2)进行萃取。重复以上步骤制备另外两批，然后将三批合并。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到纯化的2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1200g，92％)∶薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.2)；核磁共振波谱(400MHz,氯仿溶液)δ7.24(br.s.,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),3.65(s,2H)。

参考文献

[1]CN201580058022.6

[2][中国发明,中国发明授权]CN201580058320.5作为转染重排(RET)激酶抑制剂的吡啶酮衍生物