异补骨脂素具有广泛的应用，其合成方法一直备受关注，本文将介绍其合成方法，为您呈现异补骨脂素的合成过程。
简述：异补骨脂素(angelicin)是补骨脂提取物中主要的有效成分，与补骨脂素为同分异构体，吡喃酮环、苯环和呋喃环结构在一条直线上的为补骨脂素，不在一条直线上的为V型异补骨脂素。异补骨脂素抗肿瘤、抗炎、抗病毒、促成骨和促软骨等作用，在治疗癌症、骨质疏松、神经退行性疾病等领域具有良好的研究前景。另外将异补骨脂素添加至卷烟中，在抽吸时还显露优雅的豆香香韵，能显著提升卷烟内在品质，可作为香豆素的替代香料，具有重要的应用价值。
合成：
1. 方法一：
包括以下步骤：(1)以间苯二酚为原料，通过与烯丙基溴发生醚化反应合成3-烯丙氧基苯酚，(2)经Claisen重排反应合成2-烯丙基间苯二酚，(3)采用氧化环化反应制得4-羟基苯并呋喃，(4)通过Pechmann缩合反应合成异补骨脂素。具体实验步骤如下：
(1)3-烯丙氧基苯酚(1)的制备
在250mL的圆底烧瓶中，加入丙酮(160mL)、间苯二酚(11.00g，100mmol)和碳酸钾(13.80g，100mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(12.10g，
110mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到13.77g白色片状固体3-烯丙氧基苯酚，产率91.80％。
(2)2-烯丙基间苯二酚(2)的制备
在100mL的圆底烧瓶中，加入3-烯丙氧基苯酚(7.50g，50mmol)和N,N-二丁基苯胺(50mL)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加
入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析，得到4.77g白色固体2-烯丙基间苯二酚，产率63.60％。
(3)4-羟基苯并呋喃(3)的制备
在100mL的圆底烧瓶中，加入2-烯丙基间苯二酚(3.00g，20mmol)、四氧化锇(0.52g，2mmol)、高碘酸钾(2.50g)、甲醇(20mL)和蒸馏水(10mL)，回流反应20h，反应结束后，加入85％H3PO4(10mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.01g白色固体异补骨脂素，产率75.00％。
(4)异补骨脂素(4)的制备
在50mL的圆底烧瓶中，加入20mL H 2 SO 4 (98％)，于低温反应器中冷至-5℃，在搅拌条件下，将4-羟基苯并呋喃(1.34g，10mmol)和苹果酸(1.47g,11mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4 中，保持反应温度在-5℃。4-羟基苯并呋喃和苹果酸加入后，在-5℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到1.16g白色絮状产物异补骨脂素，产率62.37％。
2. 方法二：
(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，经Pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素，(2)经醚化反应合成7-烯丙氧基香豆素，(3)采用Claisen重排反应制得7-羟基-8-烯丙基香豆素，(4)通过环化反应合成异补骨脂素。具体实验步骤如下：
(1)7-羟基香豆素(1)的制备
在250mL的圆底烧瓶中，加入100mL H2SO4 (98％)，于低温反应器中冷至-25℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(11.00g，100mmol)和苹果酸(14.74g,110mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4 中，保持反应温度在-25℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-20℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到13.94g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率86.05％。
(2)7-烯丙氧基香豆素(2)的制备
在250mL的圆底烧瓶中，加入丙酮(100mL)、7-羟基香豆素(8.10g，50mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(6.66g，
55mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.79g白色片状固体7-烯丙氧基香豆素，产率87.03％。
(3)7-羟基-8-烯丙基香豆素(3)的制备
在50mL的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基香豆素(4.04g，20mmol)和N,N-二丁基苯胺(20mL)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析，得到1.82g白色固体7-羟基-8-烯丙基香豆素，产率45.05％。
(4)异补骨脂素(4)的制备
在100mL的圆底烧瓶中，加入7-羟基-8-烯丙基香豆素(2.02g，10mmol)、四氧化锇(0.26g，1mmol)、高碘酸钾(2.50g)、甲醇(20mL)和蒸馏水(10mL)，回流反应20h，反应结束后，加入85％H3PO4 (10mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.34g白色固体异补骨脂素，产率72.04％。
参考文献：
[1] 河南中烟工业有限责任公司. 一种异补骨脂素的合成方法.2023-09-08.
[2] 河南中烟工业有限责任公司. 一种异补骨脂素的高效制备方法.2023-08-08.
[3]林云良,耿岩玲,于金倩等.异补骨脂素标准样品的研制[J].分析试验室,2018,37(10):1165-1169.DOI:10.13595/j.cnki.issn1000-0720.2018.0226.
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