通过研究9-氨基米诺环素盐酸盐的合成方法，可为相关领域的发展提供新的思路和方法。
简述：9-氨基米诺环素盐酸盐是合成替加环素的重要中间体。
替加环素是一种新型的甘氨环素类抗菌药物，主要用于治疗成人复杂皮肤和软组织感染及成人复杂的腹内感染。目前替加环素的合成工艺大多是以米诺环素为原料，对其进行硝化还原得到9-氨基米诺环素盐酸盐，再与叔丁基甘氨酰氯盐酸盐缩合制得替加环素。
合成：
1. 方法一：
盐酸米诺环素经硝化和还原得9-氨基米诺环素二硫酸盐(8)，经盐酸和氨水处理得9-氨基米诺环素盐酸盐(9)。具体步骤如下：
（1）9-硝基米诺环素二硫酸盐(7)
500 ml三颈瓶中加入盐酸米诺环素(含量92.9%，50.0 g，0.1 mmol)，冰盐浴冷却下加入浓硫酸(100 ml)，搅拌溶解后真空抽至无气泡，继续搅拌抽气1 h，得黄色透明溶液。控温于-5～0℃，分次加入硝酸钠(10.1 g，0.13 mol)。同温搅拌反应1～1.5 h，得橘黄色溶液。HPLC显示反应完全后，冰盐浴控温于-5～0℃，搅拌下加至异丙醇(600 ml)中，析出浅黄色固体。滴毕同温搅拌30 min，氮气保护下过滤，滤饼经异丙醇(100 ml×2)洗涤，得浅黄色固体7粗品，不经纯化直接用于下步反应。
（2）9-氨基米诺环素二硫酸盐(8)
如上所得7于搅拌下溶解于去离子水(100 ml)和无水甲醇(150 ml)的混合液中。加入10%Pd/C(4.0 g)，于0.3 MPa氢压下催化氢化反应4 h。滤除催化剂，用甲醇(25 ml×2)洗涤，剧烈搅拌下，将所得黄色滤液缓慢滴加到冰盐浴冷却的异丙醇(1 500 ml)中，析出黄色固体。滴毕室温搅拌0.5 h。氮气保护下过滤，滤饼用无水乙醚(200 ml×2)洗涤，减压干燥后得8(59.9 g)，直接用于下步反应。
（3）9-氨基米诺环素盐酸盐(9)
8(53.5 g，0.08 mol)溶于0～4℃去离子水(180 ml)中，搅拌下加入浓盐酸(14 ml)，搅拌1 h。加浓氨水缓慢调至pH 3.0。加入无水亚硫酸钠(0.6 g)，再加稀氨水调至pH 4.2，0～5℃搅拌1 h，其间保持体系pH(4.2±0.2)。停止搅拌，生成少量黄色固体。于-5～5℃下静置24 h，氮气保护下过滤，滤饼依次用0～5℃的去离子水(25 ml×2，pH 4.2)和异丙醇(45 ml×2)洗涤，减压干燥，得黄色固体9(16.7 g，以6计收率36.7%)，mp198～202℃。纯度96.7%。
2. 方法二：
以米诺环素为起始原料，经过对其9位进行硝化，还原得到9-氨基米诺环素盐酸盐，具体实验步骤如下：
（1）9-氨基米诺环素(2)的制备
(i) 向500mL的三颈瓶中加入180mL浓硫酸，冰浴冷却，分批加入盐酸9-氨基米诺环素盐酸盐二水化合物 (20.0g，377mmol)，15min加毕，控制温度0~3℃，用水泵抽走放出的HCl，直到没有气体放出为止。搅拌至体系呈暗红色透明。缓慢分批加入KNO3 (4.60g，415mmol) 20min加毕，控制温度0℃，继续在冰浴条件下搅拌1h (HPLC监控原料米诺环素小于1%)。缓慢倾入1.5L冰浴的异丙醚中，有黄色固体颗粒析出，体系呈泥浆状，氮气保护过滤，滤饼用异丙醚洗 (3~4×100mL) 洗涤，得到土黄色滤饼，9-硝基米诺环素。(ii) 向500mL高压釜中加入150mL乙二醇单甲醚，上步得到的滤饼，90mL稀硫酸 (2mol/L，7.14mL浓硫酸)，加入10g钯碳 (10%，含水61%) 混匀。加压0.4Mpa，反应18h (HPLC监测反应原料小于，1%) 。滤掉钯碳，滤液滴加入异丙醇 (1.4L) 和异丙醚 (1L) 的混合溶剂中，继续置于0℃搅拌1h，过滤，用异丙醚洗涤3次，得到黄色湿滤饼，9-氨基米诺环素90g，纯度98%。
（2）9-氨基米诺环素盐酸盐(3)的制备
向三颈瓶中加入纯化水(220mL)，湿滤饼 (90g)，加入亚硫酸钠 (650mg) 搅拌溶解，分层，除去有机层(湿滤饼中的有机溶剂)。水层置于0~5℃搅拌20min，缓慢倾入浓盐酸 (41g) 继续置于0~5℃搅拌30min后滴加浓氨水(25%，48.6g) 滴加过程中温度控制小于10℃，搅拌30min后调节pH=4.0±0.2 (pH计监测)，置于0~5℃搅拌4~5h过滤得到土黄色固体，用冰水(2×20mL)，丙酮 (3×20mL) 洗涤，减压干燥 (50℃，0.09MPa，18h)得到土黄色固体15g，收率80%。纯度97%。
参考文献：
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