摘要：本研究对硫酸羟氯喹(1)的合成工艺进行了改进。通过在正丁醇中回流反应，以碳酸钾为缚酸剂，将4,7-二氯喹啉(3)和5-[N-乙基-N-(2-羟乙基)-氨基]-2-戊胺(4)反应得到羟氯喹(2)，然后在2的正丁醇溶液中直接滴加硫酸成盐得到1，最后通过乙醇重结晶提高纯度至99.06％。改进后的工艺步骤更少，操作更简便。正丁醇作为溶剂有效地避免了3因升华而损失，同时碳酸钾作为缚酸剂减少了杂质4-[2-(5-羟基乙胺基)戊基]氨基-7-氯喹啉(5)和N-[2-[(7-氯喹啉-4-基)氧基]乙基]-N-乙基戊烷-1,4-二胺(6)的产生，使得总收率从39％提高至69％(以3计)。
关键词：硫酸羟氯喹；类风湿关节炎；合成；工艺优化
硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate，1)，化学名为2-[[4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基]-乙胺基]乙醇硫酸盐，由法国Sanofi-Winthrop公司研制，最初用于疟疾治疗，1956年在美国首次上市，之后陆续在日本、法国、丹麦、芬兰和德国等多个国家上市，主要用于治疗类风湿性关节炎和红斑狼疮[1]。1通过抗炎、调节免疫系统和影响细胞因子释放等机制发挥抗风湿作用，安全性和耐受性好，可用于妊娠妇女[2]，与其他抗风湿药物联合应用可进一步提高疗效，在治疗原发性干燥综合征、痛风关节炎等疾病中也有积极的作用[3—4]。1还具有抗病毒活性，在病毒复制的早期和晚期都起到一定作用[5—6]。研究证明，1能有效地抑制2019新型冠状病毒(SARS-Cov-2)，临床联合阿奇霉素治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)有效[7]（编者注：在2020年4月21日美国发布的新冠疾病治疗指南中，并不推荐1联合阿奇霉素的疗法，因其具有潜在的毒性）。
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