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如何合成N-叔丁氧羰基-哌嗪? 1

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合成地塞米松等糖皮质类激素的重要中间体N-叔丁氧羰基-哌嗪,市场需求量大。目前主要的合成方法是通过无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应,将哌嗪一头的氮保护起来,从而使另一头的氨基与其他基团反应。然而,这种方法存在一些问题。

在该方法中,哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯,提纯时需要大量的水洗涤,从而降低了产品的收率,并增加了三废处理成本。此外,该工艺的原料成本也较高。另外一种方法是以哌嗪为原料,与冰醋酸发生盐反应,使用无水乙醇作为溶剂,并加入二碳酸二叔丁酯进行酰化反应,最后通过甲苯抽提得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在后处理中,使用乙酸乙酯作为萃取剂,除去未反应的原料和其他杂质,最终得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪产品。虽然这种方法提高了哌嗪上N的选择性,但是以无水哌嗪为主要原料,成本较高,并且使用了甲苯,对工作人员的健康构成威胁。

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具体合成方法

一种N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法,其特征在于合成路线为:

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N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法,具体包括以下步骤:向二乙醇胺中加入氯化苄,加热至回流状态反应1?1h,冷却至23?28°C,加入氯化亚砜,待反应完全后通液氨反应2.5?3h,冷却至23?28°C,加入二碳酸二叔丁酯搅拌反应0.5?1h,通入氢气脱苄基,即得产物N-叔丁氧羰基哌嗪。其中,氯化苄与二乙醇胺的摩尔量之比为0.8?1.2:1,氯化亚风与二乙醇胺的摩尔量之比为1.2?1.8:1;液氨与二乙醇胺的摩尔量之比为2?4:1;二碳酸二叔丁酯与二乙醇胺的摩尔量之比为0.8?1.3:1。

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