本文旨在探讨合成头孢地嗪钠的方法和步骤，通过深入分析合成过程，可以更好地理解头孢地嗪钠的制备。
简述：头孢地嗪钠（cefodizime disodium0）是Hoest公司和 Rusell公司合作开发的第三代广谱半合成头孢菌素。已先后在日本、德国和美国等国家上市，该药除具有广谱抗菌活性、长效作用外，还有其它第三代半合成头孢菌素所没有的免疫调节活性。这与本品含有2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA）这一独特取代基有关。本品在我国已有较大销售量，研究适合工业化合成的工艺显得极为重要。其结构如下图：
合成：
1. 方法一
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(5)在二氯甲烷于5℃反应4h生成头孢噻肟酸(3),收率90%,3在水-丙酮溶液中碳酸钠存在下与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(4)在5560℃反应4h生成头孢地嗪酸(2),收率66.3%,最后2与异辛酸钠丙酮溶液在低温反应成盐得到头孢地嗪钠(1),收率89.7%。三步反应总收率53.5%。所得产品含量99.5%(HPLC)。
2. 方法二
7-ACA与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲 基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸，其与AE活性酯反应生成头孢地嗪酸，最后头孢地嗪酸与异辛酸钠反应成头孢地嗪钠。具体步骤如下：
（1）7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(3)的合成
在1000mL反应瓶中加入蒸馏水(500mL)、2(54.4g，0.2mol)和MMTA(41.4g，0.22mol)，用30% 氢氧化钠溶液调pH6.5，升温至80℃反应2h。反应完毕降温至30℃，加活性炭同温搅拌脱色30min，过滤，脱色液盐酸调pH3.8，搅拌1h，过滤，40℃真空干燥，得类白色结晶粉末3，65g，80.9%。
（2）头孢地嗪酸(4)的合成
在500mL反应瓶中加入二氯甲烷(300mL)，室温边搅拌边加入3(40.1g，0.1mol)、六甲基二硅胺烷(27g，0.2mol)和AE活性酯(42g，0.12mol)，同温度反应6h，加入水(200mL×3)萃取，合并水层，活性炭脱色。过滤，滤液用盐酸调pH3.5，过滤，用水(50mL)洗涤，40℃真空干燥，得类白色结晶4。
（3）头孢地嗪钠(1)的合成
在1000mL反应瓶中加入95%乙醇(375mL)，降温至15~20℃，加入4(58.5g，0.1mol)和三乙胺(20.2g，0.2mol)加毕，滴加异辛酸钠溶液调pH8.0，搅拌 30min，继续慢慢搅拌2h，析出结晶，过滤，40℃真空干燥，得白色结晶1，53.6g，86%。
3. 方法三
以7-ACA和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)为原料，乙腈作为溶剂，浓硫酸作为催化剂合成TACS。以碳酸二甲酯为溶剂，在三乙胺的作用下，TACS与AE活性酯反应得到头孢地嗪酸，再与碳酸钠和碳酸氢钠的混合物反应，得到头孢地嗪钠，总收率77.5%。具体步骤如下：
（1）7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸(TACS，1)的合成
在 500 mL四口瓶中，加入195 mL乙腈，25 g MMTA和 22 g 7-ACA，滴加98%的浓硫酸51.8 mL，控制温度 28～30℃反应60 min，HPLC跟踪使7-ACA小于 1.0%，冷却至2～5℃。然后加入100 mL冰水及 100 g碎冰中，再加0.22 g保险粉，搅拌5 min，滴加 205 mL浓氨水，控温0～5℃，调pH值至2.8～3.0，养晶1 h。抽滤，分别用50 mL水、25 mL乙腈洗涤， 真空干燥，得到27.1 g化合物(1)，收率90.71%，HPLC纯度98.6%。
（2）头孢地嗪酸(2)的合成
将26 g化合物(1) 与25 g AE活性酯混悬于含水7 g的350 mL碳酸二甲酸中，冰水降温到0～5℃，加入18 mL三乙胺，维持温度反应4 h。分别用120，60 mL水萃取，合并水相。加入2.6 g活性炭脱色30 min，过滤，滤饼用 20 mL水洗，滤液搅拌下加入1 mL亚硫酸，搅拌 5 min，再用3 mol/L的硫酸调pH到2.5～2.8，养晶 1 h。抽滤，分别用50 mL水和25 mL丙酮洗涤，真空干燥，得到37.1 g的化合物(2)，收率97.1%，纯度99.1%。
（3）头孢地嗪钠(3)的合成
在40 mL乙醇中，分3批加入共24 g头孢地嗪酸(2)，冷至0～3℃，滴加0～3℃的饱和碳酸氢钠和碳酸钠(m/m= 5∶1)混合液(pH为8.9～9.1)，至头孢地嗪酸全溶，pH控制小于8.0，加入2.4 g白鹭Z活性炭，脱色 30 min，过滤，用67%的乙醇溶液10 mL洗涤活性炭，在15～20℃滴加乙醇350 mL，养晶30 min，过滤。分别用40 mL乙醇洗涤2次，真空干燥，得头孢地嗪钠(3)22.9 g，收率88%，HPLC纯度99.7%。
参考文献：
[1]刘学峰,石雷. 头孢地嗪钠合成工艺改进 [J]. 应用化工, 2013, 42 (07): 1245-1246+1250. DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.07.023.
[2]李爱军,刘倩春,冯宝. 头孢地嗪钠合成工艺改进 [J]. 中国抗生素杂志, 2010, 35 (11): 845-847. DOI:10.13461/j.cnki.cja.004681.
[3]李爱军,周雪琴,李巍等. 头孢地嗪钠的合成研究 [J]. 中国抗生素杂志, 2005, (06): 332-335.
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