本研究旨在探讨头孢硫脒的多晶型研究进展，通过此研究，可以头孢硫脒的晶体形态和物理化学性质等研究提供参考思路。
简述：头孢硫脒目前国内使用量越来越大，已成为年销售额过亿元的头孢类产品。经查阅有关文献，头孢硫脒主要有2条合成路线：第1条是以7-ACA(7-aminoce-phalosporanic acid，2)为起始原料，在低温、碱性条件下与溴乙酰溴反应制得溴乙酰7-ACA，再与N，N'-二异丙基硫脲在三乙胺存在下制备；第2条是先由N，N'-二异丙基脲基-2-硫代乙酸盐酸盐与Vilsmeier 试剂作用制得活性酯，再将活性酯与带有硅基保护基的7-ACA反应制得。
1. 性质
头孢硫脒(Cefathiamidine)，CAS号：33075-00-2，化学名称：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，中文名为头孢菌素18，又称先锋素18、仙力素。该药物为白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，有引湿性，无水物的分子量 为472.579，密度为1.45g/cm3，折光率为1.652。头孢硫脒不溶丙酮、 三氯甲烷或乙醚,极易溶解水。头孢硫脒遇热、遇光、遇湿不稳定,易分解变色。
2. 结构
其分子结构如图所示，羟基的质子转移形成两性离子内盐结构，其C-O键长度的一致性证实了羧酸盐的生成。从分子结构图中可观察到头孢硫脒分子的氢键供体受体位置存在不平衡，同时其分子链具有高度柔性，容易使溶剂分子进入晶体结构中，形成更强的分子间作用力。
3. 应用
头孢硫脒作为第一代头孢类抗菌药物，由我国自主研发并首次进入临床试验，其安全性和药代动力学特征表现良好，具备一定的应用市场和发展潜力。头孢硫脒通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，对革兰阳性球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌等细菌具有较强的抗菌活性，在临床上可通过肌肉注射或静脉滴注的方式治疗呼吸道感染、肝胆系统感染以及败血症等疾病。
4. 头孢硫脒国内外研究现状及问题
迄今为止，头孢硫脒的专利及文献主要集中于合成方法的改进与多晶型的开发。专利CN1462751报道了头孢硫脒结晶态产品晶型Ⅰ，其制备方法简单易控，但其吸湿性强，且采用的溶剂种类繁多，未进行系统的优化与选择。专利 CN149518报道了头孢硫脒晶型Ⅱ，其制备工艺简便，成本低廉，但产品稳定性差，在贮存过程中会分解变质。Liu等人通过水-乙腈溶析得到晶型Ⅲ，并通过稳定性试验发现晶型Ⅱ的稳定性高于晶型Ⅲ。专利CN101768170A和 CN104910186A报道了头孢硫脒水合物，其储存稳定性有所提升，杂质含量降低，但结晶工艺复杂繁琐，且在一定条件下脱水转晶影响生物利用度。后续专利 CN104628743A 、WO2016107331A1、WO2017140073A1等公开了众多头孢硫脒的不同晶型。
2020年，Zhao等人对不同厂家的头孢硫脒产品进行表征检测，发现部分产品存在混晶现象。目前CSD数据库中只有一种头孢硫脒溶剂化合物的晶体结构，单晶数据的缺乏导致无法从分子角度分析各晶型稳定性等理化性质差异的原因。
参考文献：
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